噻唑烷衍生物的合成及PTP1B抑制活性的研究

论文摘要

目前,由于肥胖患者的增加以及人们社会经济负担的加重,Ⅱ型糖尿病（T2DM）的患病率急剧增加。T2DM的特征是胰岛素分泌不足及靶细胞对胰岛素抵抗。既然肥胖是T2DM的诱因之一,所以在减弱胰岛素抵抗的同时降低体重无疑是治疗T2DM理想的方案。蛋白酪氨酸磷酸酯酶（PTP1B）由于在胰岛素信号传导中起负调控作用而备受关注,可以作为药物靶点达到这两方面的要求。作为治疗糖尿病药物中的一类,噻哗烷酮类（TZDs）主要作为PPARγ激动剂而被采用。近来有关研究报道,一些含TZD片段的化合物显示出一定的PTP1B抑制活性,而查尔酮化合物因为广‘泛的生物活性,一直是研究的热点。为了寻找活性更好、选择性更高的PTPIB抑制剂,最初我们课题组发现了（Z）-5-（4-羟基苯亚甲基）噁唑烷-2,4-酮显示中等PTPIB抑制活性。接着,我们对其进行结构优化,在与噻唑烷相接的苯环上引入查尔酮骨架,同时在查尔酮A环上改变不同的取代基合成了一系列噻唑烷衍生物。此外,噻唑烷环上N-3被乙酸基取代的化合物（11a-i）也被进一步合成,以便阐述此结构变化对活性的影响。所合成的化合物进行了PTPIB抑制活性的评价,以对硝基苯磷酸二钠盐（pNPP）作为PTPIB水解底物。与先导化合物相比,引入查尔酮结构后活性均有所提高。在N-3未被取代系列中,化合物4t的显示出最好活性,是先导化合物的5.5倍,说明查尔酮作为芳香基引入后大大提高了与PTP1B结合能力。同时在接入乙酸链的化合物中,同样明显提高了活性。尤其是4-氯和4-溴取代的化合物,是所测试化合物中活性最好的,半数抑制浓度（IC50）分别为0.96和1.11μM。此结果表明,N-3乙酸链对活性也起到重要作用。同时进一步确认了阴离子极性头能加强化合物与酶的结合能力。文中所合成的化合物结构通过IR,1H-NMR和MS进行确证。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• Chapter 1. Introduction
• 1.1 Background
• 1.2 Related Work
• 1.3 Proposed Work
• Chapter 2. Experiment Section
• 2.1 Experimental design
• 2.2 Synthetic Route
• 2.3 Chemistry
• 2.4 Biological Evaluation
• Chapter 3 Results and Discussion
• Chapter 4 Conclusion
• ACKNOWLEDGEMENT
• REFERENCE
• FIGURES
• REVIEW
• 参考文献