某些甾体含氮化合物的合成及抗肿瘤活性与构效关系研究

论文摘要

近年来,甾体药物在医疗领域中的应用范围不断扩大,随着对甾体化学研究的深入,科学家们发现在甾体环上引入含氮官能团、或者在甾核上引入N原子、或者对甾核进行结构改造,会使生成的甾体化合物有着独特的甚至超越母体化合物的生物活性。为此,本课题通过将甾核改造转换成具有类似Orostanal结构以及通过在甾核上引入肟基、腙基,合成一些具有新的结构特征的甾体化合物,同时对部分化合物进行了抗肿瘤活性测试。本文从天然易得的胆固醇、豆甾醇出发,采用不同的化学反应及官能团转换方法,通过在甾核上引入不同的官能团或者对甾核进行结构改造,在甾核中不同位置引入羟基、肟基以及硫代氨基脲基团,共合成了38个具有不同结构特征的甾体化合物（其中37个为新化合物）,27个最终产物,其中15个为含氮甾体化合物,12个为具有类似Orostanal结构的化合物。并且通过红外光谱、核磁共振氢谱、碳谱以及质谱等分析手段对它们的分子结构进行了表征,同时对部分化合物进行了体外抑制肿瘤细胞生长增值活性测试。首先,从天然易得的胆固醇、豆甾醇、谷甾醇出发,经过PCC氧化、NaBH4还原、Jones氧化、选择性肟化等系列反应,合成了9个3,6-二取代甾体含氮化合物。合成的9个化合物已经进行体外抗肿瘤活性初筛测试,发现这些化合物均有不同程度的抗肿瘤活性,其IC50值正在测试中。其次,从豆甾醇出发,通过保护羟基进而利用臭氧化反应使其22,23-位双键断裂,形成醛基,然后通过官能团转换,使22-醛基转换成为肟基、氨基硫代腙基、以及氨基氧代腙基,共合成了12个22-位含氮官能团取代的甾体化合物,其中化合物18已经进行抗肿瘤活性测试,并且被证实具有很好的抗SMMC 7404（肝癌细胞）以及MGC 7901（胃癌细胞株）活性,其他几个类似化合物的活性也正在测试中。另外,根据文献报道,从天然物分离得到的具有[6-5-6-5]稠环结构的甾体化合物Orostanal具有显著的生理活性。为此,我们从胆固醇、豆甾醇出发,通过臭氧化反应使甾核的B-环双键断裂,然后关环变为五元环,同时在分子中的其它位置引入肟基、腙基等官能团,合成了一系列具有[6-5-6-5]稠环结构的甾体肟、腙、缩氨硫脲等化合物。共合成了17个类似Orostanal结构的甾体化合物,其中16个化合物是文献中未见报道的新化合物。同时测试了它们的体外抑制肿瘤细胞生长增值活性,对它们进行了生理活性和构效关系研究。结果表明这些具有[6-5-6-5]稠环结构的甾体含氮化合物对SMMC 7404（肝癌细胞）以及MGC 7901（胃癌细胞株）表现出很好的抑制作用,如化合物37对SMMC 7404和MGC 7901抑制作用的IC50值分别是8.6和8.4μmol/L。其它化合物的活性也正在测试当中。综上所述,我们通过对甾体B-环和侧链进行改造,合成了系列甾体含氮类化合物及类似Orostanal结构甾体含氮化合物,对所合成化合物进行体外抗肿瘤活性筛选,结果表明类似Orostanal结构甾体含氮化合物具有较好的体外抗肿瘤活性,进一步将开展动物体内抗肿瘤活性试验的工作。同时,可进一步考察更多的不同取代基及不同的甾体支链对化合物活性的影响,以发现更多的具有更好细胞毒性的化合物,筛选出高活性物质进行动物体内试验,争取有新的化合物进入临床试验研究。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 绪论
• 1.1 具有生物活性含氮甾体化合物的研究进展
• 1.1.1 支链含氮甾体化合物
• 1.1.2 支链含氮杂环取代的甾体化合物
• 1.1.3 甾核氮杂甾体化合物及其衍生物
• 1.2 类似Orostanal 结构甾体化合物的研究进展
• 1.3 启示与展望
• 参考文献
• 第二章 6-取代-3-肟基甾体化合物的合成
• 2.1 引言
• 2.2 实验部分
• 2.2.1 合成路线
• 2.2.2 主要原料、试剂与仪器
• 2.2.3 实验步骤
• 2.3 结果与讨论
• 2.3.1 谱图分析
• 2.3.2 实验过程与讨论
• 参考文献
• 第三章 22-含氮官能团取代胆甾化合物的合成
• 3.1 引言
• 3.2 22-降-3,22-二取代-豆甾-22-含氮化合物的合成
• 3.2.1 合成路线
• 3.2.2 主要原料、试剂与仪器
• 3.2.3 实验步骤
• 3.2.4 结果与讨论
• 3.3 22-降-3,6,22-三取代胆甾-22-含氮化合物的合成
• 3.3.1 实验步骤
• 3.3.2 结果与讨论
• 3.4 22-降-3-羟基-豆甾-6, 22-二肟的合成
• 3.4.1 实验步骤
• 3.4.2 结果与讨论
• 参考文献
• 第四章 类似Orostanal 结构甾体含氮化合物的合成
• 4.1 引言
• 4.2 B-降-3, 5-二羟基-胆甾-6-含氮化合物的合成
• 4.2.1 合成路线
• 4.2.2 主要原料、试剂与仪器
• 4.2.3 实验步骤
• 4.2.4 结果与讨论
• 4.3 B-降-3β-羟基-胆甾-5-烯-6-醛及其含氮衍生物的合成
• 4.3.1 合成路线
• 4.3.2 实验步骤
• 4.3.3 结果与讨论
• 4.4 B-降-胆甾-3, 5-二烯-6-醛及其含氮化合物的合成
• 4.4.1 实验部分
• 4.4.2 结果与讨论
• 4.5 B-降-3, 5-二羟基-豆甾-6,22-含氮化合物的合成
• 4.5.1 实验部分
• 4.5.2 结果与讨论
• 参考文献
• 第五章 类似Orostanal 结构甾体含氮化合物的抗肿瘤活性与构效关系
• 5.1 合成的部分化合物抗肿瘤活性测试结果
• 5.1.1 合成化合物的体外抑制肿瘤细胞增值活性试验
• 5.1.2 抗肿瘤细胞生长增值IC50 值的测定（MTT 法）
• 5.2 类似Orostanal 结构甾体含氮化合物构效关系
• 5.3 启示与展望
• 附图部分
• 攻读硕士学位期间发表和待发表论文
• 致谢