论文摘要
目的：以市面销售齐鲁制药有限公司生产的头孢丙烯胶囊（商品名：亿代?）作为参比制剂,以顺式头孢丙烯异构体和反式头孢丙烯异构体作为指标成分,设计单剂口服双交叉两周期实验,进行齐鲁制药有限公司生产的头孢丙烯胶囊试验制剂人体生物等效性试验,评价两制剂的生物等效性,为新药报批及其临床应用提供可靠的试验依据。方法：试验设计采用两周期双交叉。20名男性健康志愿者,按照体重进行配对,并随机分成两组,分别口服500mg试验制剂头孢丙烯胶囊或参比制剂头孢丙烯胶囊,在给药之前Oh和给药之后0.25,0.5,0.75,1.0,1.5,2.0,3.0,4.0,5.0,6.0,8.0,10.0,12.0h取肘静脉血4ml,迅速移入到装有肝素的抗凝管中,稳定静置,以3000rpm离心10min,在-20℃温度下将血浆放置贮存、备测。一周后重复进行以上试验。利用高效液相色谱（HPLC）法测定人血浆中顺式头孢丙烯和反式头孢丙烯的浓度,采用实用药代动力学程序DAS 2.0计算试验制剂和参比制剂的顺、反式头孢丙烯药代动力学参数,根据试验制剂和参比制剂顺式头孢丙烯、反式头孢丙烯AUC o-t计算出试验制剂相对生物利用度F。通过采用方差分析、双向单侧t检验和（1-2α）置信区间分析等方法,对顺式头孢丙烯和反式头孢丙烯主要药代动力学参数进行分析,评价试验制剂与参比制剂的生物等效性。结果：顺式头孢丙烯异构体试验制剂和参比制剂的主要药代动力学参数t1/2分别为（1.390±0.384）h、（1.423±0.442）h,Tmax分别为（1.825±±0.520）h（1.650±0.401）h,Cmax分别为（7.199±1.237）μg·ml-1、（6.693±1.064）μg·ml-1, AUC0-t分别为（22.069±4.535）μg·ml-1·h、（20.329±3.038）μg·ml-1·h, AUC0～∞分别为（22.186±4.566）μg·ml-1·h、（20.441±3.042）μg·ml-1·h。反式头孢丙烯异构体试验制剂和参比制剂主要药代动力学参数t1/2分别为（1.115±0.383）h、（1.015±0.247）h,Tmax分别为（1.750±0.303）h、（1.563±0.396）h,Cmx分别为（0.744±0.243）μg·ml-1、（0.676±0.171）μg·ml-1,AUC0-t分别为（1.837±0.376）μg·ml-1·h、（1.730±0.398）μg·ml-1·h,AUC0～∞分别为（1.959±0.449）μg·ml-1·h、（1.805±0.408）μg·ml-1·h。头孢丙烯胶囊试验制剂顺式和反式异构体的相对生物利用度F分别为108.3%±11.7%、107.7%±15.0%。结论：①头孢丙烯胶囊试验制剂顺式和反式异构体的相对生物利用度F分别是1083%±11.7%、107.7%±15.0%。②多因素方差分析显示,单剂口服头孢丙烯胶囊试制剂和参比制剂后,顺式和反式头孢丙烯异构体AUCo-∞和AUCo-t周期间均未有显著性差异,而药物间有差异；顺式头孢丙烯异构体Cmax周期间、药物间均有差异。③AUCo-∞、AUCo-t和Cmax经对数转换后,进一步进行双向单侧t检验和（1-2α）置信区间检验,Tmax非参数检验结果显示,齐鲁制药有限公司提供的头孢丙烯胶囊和市售参比制剂头孢丙烯胶囊具有生物等效性,二者即为生物等效制剂。④实验期间,志愿者服用试验制剂和参比制剂后,均没有发生明显的不良反应,给药前后亦未见实验室检查结果发生有临床意义的改变。