新型抗菌药利奈唑酮的汇聚式合成

论文摘要

20世纪90年代,随着革兰氏阳性菌交叉耐药性的出现,医药研究者面临着前所未有的挑战。问题的不断出现激发了人们对具有全新抑菌、杀菌作用机制的新型抗菌化合物研究的兴趣。明显地,新型抗菌药的研究和发展成为一种迫切需要。噁唑烷酮类化合物是一种新型的全合成抗菌药,具有全新的作用机制,主要通过抑制细菌蛋白的早期阶段。利奈唑酮作为噁唑烷酮类抗菌药的典型代表,2000年,通过了FDA的批准,成功在美国上市。本文尝试以汇聚式合成方法对噁唑烷酮类抗菌药的代表药物—利奈唑酮进行全合成。分别以2,2-二甲基-4-羟甲基-1,3-二氧戊烷和3,4-二氟硝基苯为原料,合成两个中间体N-（（2-氧代-1,3-二氧戊烷基）-4-甲基）乙酰胺和N-乙氧羰基-3-氟- 4-吗啉基苯胺,最后经两个中间体一步缩合得到目标化合物。目标产物利奈唑酮的总收率为14.3%。该方法解决了以前文献报导的线性合成中步骤长,收率低,实验条件苛刻等问题。具有原料廉价易得,操作方便,反应时间短,收率高等优点,适合工业化生产。本文所得关键中间体及目标产物的化学结构经核磁共振谱、红外光谱确证。

论文目录

• 中文摘要
• ABSTRACT
• 第一章 绪论
• 1.1 抗菌药的概况
• 1.2 细菌的耐药现状
• 1.3 抗菌药的研究现状
• 1.4 抗菌药物的作用机制
• 1.5 噁唑烷酮类抗菌药的构效关系
• 1.6 利奈唑酮的介绍
• 1.7 利奈唑酮的作用机制
• 1.8 利奈唑酮的药动学性质
• 1.9 利奈唑酮的抗菌活性
• 1.10 临床应用
• 1.11 展望
• 1.12 本课题的研究目的和意义
• 第二章 实验路线设计
• 2.1 选题依据
• 2.2 合成策略
• 2.3 利奈唑酮的汇聚式合成
• 2.3.1 准备实验
• 2.3.2 利奈唑酮的全合成路线
• 2.4 利奈唑酮的线性合成改进
• 2.4.1 准备实验
• 2.4.2 利奈唑酮的合成
• 第三章 实验部分
• 3.1 原料的规格与来源
• 3.2 主要分析仪器
• 3.3 实验操作
• 3.3.1 碳酸乙烯酯（2）的制备
• 3.3.2 N-乙氧羰基-4-甲氧基苯胺（3）的制备
• 3.3.3 N-（4-甲氧基-苯基）-2-噁唑烷酮（4）的制备
• 3.3.4 2,2-二甲基-4-羟甲基-1,3-二氧戊烷（5）的制备
• 3.3.5 2,2-二甲基-4-对甲苯磺酰氧甲基-1,3-二氧戊烷（6）的制备
• 3.3.6 2,2-二甲基-4-邻苯二甲酰亚胺基甲基-1,3-二氧戊烷（7）的制备
• 3.3.7 （2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷基）-4-甲胺（8）的制备
• 3.3.8 N-（2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷基-4-甲基）乙酰胺（9）的制备
• 3.3.9 N-（2,3-二羟基丙基）乙酰胺（10）的制备
• 3.3.10 N-（（2-氧代-1,3-二氧戊烷基）-4-甲基）乙酰胺（11）的制备
• 3.3.11 3-氟-4-吗啉基硝基苯（12）的制备
• 3.3.12 3-氟-4-吗啉基苯胺（13）的制备
• 3.3.13 N-乙氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺（14）制备
• 3.3.14 利奈唑酮（1）的合成
• 3.3.15 2-噁唑烷酮（15）的制备
• 3.3.16 3-氟-4-吗啉基-苯胺基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷（16）的制备
• 3.3.17 N-（2,3-二羟基丙基）-3-氟-4 吗啉基苯胺（17）的制备
• 第四章 结果与讨论
• 4.1 2,2-二甲基-4-羟甲基-1,3-二氧戊烷（5）的制备的讨论
• 4.2 碳酸乙烯酯（2）的制备的讨论
• 4.3 N-（4-甲氧基-苯基）-2-噁唑烷酮（4）的制备的讨论
• 4.4 N-（2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷基-4-甲基）乙酰胺（9）的制备的讨论
• 4.5 N-（2,3-二羟基丙基）乙酰胺（10）的制备的讨论
• 4.6 N-乙氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺（14）的制备的讨论
• 4.7 [3-（3’-氟-4’-吗啉基）苯基-氧代-5-噁唑烷基]甲醇（18）的制备的讨论
• 4.8 利奈唑酮（1）的合成的讨论
• 第五章 结论
• 参考文献
• 附图
• 发表论文及参加科研情况说明
• 致谢