盐酸维拉帕米渗透泵型脉冲控释片的研究

论文摘要

随着时间药理学和生物学研究的深入,人们逐渐认识到人体的某些生理现象和疾病的发作均具有明显的昼夜节律性。传统的释药系统已经无法满足临床治疗的需要,因此根据疾病的发病规律设计的脉冲释药系统则成为当前药剂学开发的新热点。本研究以盐酸维拉帕米（verapamil hydrochloride,VP）为模型药物,依据渗透泵原理制备了VP脉冲控释片（pulsatile controlled release tablet,PCRT）,其晚上临睡前服用,次日凌晨开始恒速释放药物,用于凌晨发作的心绞痛、高血压及白天持续高血压等疾病的预防和治疗。采用UV法和HPLC法,建立了用于VP制剂的体内外分析方法,并且各方法均简便、灵敏、可靠,为进一步制剂学和beagle犬体内药动学研究提供基础;理化性质研究表明,VP的溶解度具有显著的pH依赖性,但其在整个胃肠道中吸收良好,适合制备成长效控释制剂。以传统的双层渗透泵片芯为基础,羟丙甲纤维素（HPMC）为隔离衣材料,醋酸纤维素（CA）和适量的致孔剂为控释衣膜材料,采取适当的工艺条件制备了具有一定释药速率和时滞的VP-PCRT。通过选取对脉冲控释片释药行为影响较大的衣膜处方因素及释药孔数量进行考察,结果表明隔离衣膜的增重与脉冲控释片的释放时滞呈线性正相关（r=0.9959）,但对药物的释放速率影响较小;控释衣膜中的致孔剂和控释衣膜增重对药物的体外释放均有不同程度的影响;释药孔的数量对药物的释放影响较小,但释药孔偏少,会导致衣膜膨胀变形。在单因素考察的基础上,采用星点效应面法对处方进行了优化,确定最优处方为:致孔剂HPC-L在控释衣膜中的比例（X1）范围为26%～30%、隔离衣层的包衣增重（X2）范围为108mg～122mg。该处方体外释放时滞为3～4h,释放速率为22～26 mg/h。且体外释放不受介质pH,转速和食物效应的影响。分别以衣膜的吸水和溶蚀速率、渗透性、外观形态和力学性能为指标,考察了控释衣膜的基本理化性质,并在此基础上分别从时滞和恒速释放两方面对VP-PCRT的释药机理进行了初步的探讨。采用两制剂、两周期、双交叉试验设计对VP-PCRT（受试制剂）和国外市售片Covera-HS（参比制剂）进行了Beagle犬体内药动学考察,结果表明,体内释药时滞分别为3.09±0.09和3.31±0.20h,Cmax分别为110.17±13.46和108.02±112.91ng/ml,AUC0-24分别为1256.44±166.08和1260.01±148.03ng·h/ml,相对生物利用度为99.72%,两制剂生物等效。最后采用Wagner-Nelson公式建立了体内外相关性,结果显示受试制剂和参比制剂体内外相关性良好。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 前言
• 一、口服脉冲释药系统发展概况
• 二、立题依据
• 三、主要研究内容
• 参考文献
• 第一章 盐酸维拉帕米脉冲控释片体内外分析方法的建立及理化性质研究
• 1 仪器和试药
• 1.1 仪器
• 1.2 材料
• 2 方法与结果
• 2.1 体外释放度方法的建立
• 2.1.1 检测波长的选择
• 2.1.2 标准曲线的绘制
• 2.1.3 回收率试验
• 2.1.4 精密度试验
• 2.1.5 药物溶液的稳定性
• 2.1.6 体外释放度测定方法
• 2.2 含量测定方法的建立
• 2.2.1 辅料干扰试验
• 2.2.2 专属性试验
• 2.2.3 标准曲线的建立
• 2.2.4 回收率试验
• 2.2.5 精密度试验
• 2.2.6 含量测定方法
• 2.3 体内分析方法的建立
• 2.3.1 色谱条件
• 2.3.2 对照品及内标溶液的配制
• 2.3.3 血浆样品处理方法
• 2.3.4 分离度和专属性
• 2.3.5 标准曲线的绘制
• 2.3.6 最低定量限和检测限
• 2.3.7 提取回收率
• 2.3.8 方法回收率
• 2.3.9 精密度试验
• 2.4 VP理化性质的研究
• 2.4.1 不同pH介质中溶解度的测定
• 2.4.2 不同介质中油水分配系数的测定
• 2.5 辅料相容性试验
• 3 讨论与小结
• 4 参考文献
• 第二章 盐酸维拉帕米渗透泵型脉冲控释片的制备
• 1 仪器和试药
• 1.1 仪器
• 1.2 试药
• 2 方法与结果
• 2.1 处方工艺
• 2.1.1 片芯的制备
• 2.1.2 片芯的包衣
• 2.2 制备工艺流程图
• 2.3 单因素考察
• 2.3.1 控释衣膜中致孔剂的类型
• 2.3.2 控释衣膜中HPC-L的用量
• 2.3.3 控释衣膜增重
• 2.3.4 隔离衣膜增重
• 2.3.5 释药孔的数量
• 2.4 星点设计-效应面法优化处方
• 2.4.1 因素和水平的确定
• 2.4.2 模型拟和
• 2.4.3 优化处方的验证
• 2.4.4 批次间重现性
• 2.5 脉冲控释片体外释放条件考察
• 2.5.1 不同pH介质对药物释放的影响
• 2.5.2 不同转速对药物释放的影响
• 2.5.3 体外模拟食物效应对药物释放的影响
• 2.6 稳定性考察
• 2.6.1 影响因素试验
• 2.6.2 加速稳定性试验
• 3 讨论与小结
• 4 参考文献
• 第三章 盐酸维拉帕米渗透泵型脉冲控释片控释衣膜性质研究及释药机制探讨
• 1 仪器和试药
• 1.1 仪器
• 1.2 试药
• 2 方法与结果
• 2.1 游离膜的制备
• 2.2 游离膜理化性质评价指标的建立
• 2.2.1 游离膜吸水速率和溶蚀速率的测定
• 2.2.2 游离膜渗透性质的测定
• 2.2.3 游离膜表观形态的研究
• 2.2.4 游离膜力学性能的测定
• 2.3 渗透泵型脉冲控释片释药机制探讨
• 2.3.1 释药时滞阶段
• 2.3.1.1 控释衣膜的水化时间
• 2.3.1.2 隔离衣的水化和释放时间
• 2.3.2 恒速释药阶段
• 2.4 释药动力
• 3 讨论与小结
• 4 参考文献
• 第四章 盐酸维拉帕米渗透泵型脉冲控释片药动学及体内外相关性评价
• 1 仪器和试药
• 1.1 仪器
• 1.2 材料
• 2 方法与结果
• 2.1 VP脉冲控释片药动学研究
• 2.1.1 试验动物
• 2.1.2 服药方案及样品采集
• 2.1.3 试验结果
• 2.1.4 结果处理
• 2.4.1.1 药动学参数计算
• 2.1.4.2 相对生物利用度的计算
• 2.1.4.3 生物等效性判定
• 2.2 体内外相关性研究
• 3 讨论与小结
• 4 参考文献
• 全文结论
• 致谢
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