TPGS在辛伐他汀微乳及自微乳化给药系统中的作用及评价

论文摘要

聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯（TPGS）是维生素E的水溶性衍生物，在国外现已广泛应用于制剂研究中，作为增溶剂、吸收促进剂、乳化剂、增塑剂以及脂溶性药物传递系统的载体。由于TPGS无毒性且HLB值为14.28，故其可作为表面活性剂应用到口服O／W微乳制剂中。本文首先通过合成TPGS及对其结构进行表征，并以难溶性药物辛伐他汀（SV）为模型药物，制备热力学稳定的微乳口服制剂和自微乳化给药系统，以达到促进SV在体内快速吸收、提高其生物利用度的目的。以维生素E琥珀酸酯（VES）和PEG 1000为合成原料，用DCC／DMAP酯化法合成TPGS，考察了反应时间、催化剂配比、原料配比等因素对收率的影响，并采用正交试验设计优化合成工艺，最终得TPGS收率为86.7％。通过TLC和HPLC鉴别、IR和1H-NMR光谱分析对TPGS的结构进行了确证。考察了TPGS的溶解性、酸值、浊点和粘度等理化性质，测得室温下TPGS的HLB值为14.28、CMC为0.0225％（w／w）。研究还表明TPGS有一定的抗氧化作用。采用HPLC法分别建立了辛伐他汀微乳的含量测定方法和其体外释药的分析方法。初步考察了辛伐他汀原料药的稳定性，试验结果表明SV在露置空气试验和高温60℃不稳定，并在高湿条件下会吸潮。通过绘制假三元相图，考察了不同油相、不同助表面活性剂、TPGS与助表面活性剂的不同质量比Km、添加剂及制备温度等因素对微乳形成的影响，并对前3种影响因素进行正交试验设计，以相图中微乳区域的面积大小为主要评价指标，对微乳处方进行优化，最后确定了辛伐他汀微乳的最终处方及制备工艺。并采用总体液平衡反向透析法初步考察了辛伐他汀微乳的体外释药过程。考察了辛伐他汀微乳的各种理化性质，结果表明微乳的粘度为1.296×10-2Pa·s，表面张力为41.97×10-3N·m-1，相转变温度为85℃，粒径为22.8±3.2 nm，提示微乳较稳定。还初步考察了辛伐他汀微乳的稳定性，通过低温试验、加速试验、留样试验等1个月的考察，SV微乳的外观性状、粒径、含量等均未见明显变化。绘制假三元相图，考察了不同油相、助表面活性剂、TPGS与助表面活性剂的质量比Km等因素对自微乳化制剂形成的影响，以相图中自微乳化区域的面积大小为评价指标，对制剂处方进行优化，确定了最终处方及制备工艺。并采用总体液平衡反向透析法考察了SV自微乳化给药系统的体外释药过程。考察了SV自微乳化给药系统的各种理化性质，结果表明形成微乳的表面张力为35.04×10-3N·m-1，相转变温度为85℃，粒径为23.8±4.2 nm。考察了SV自微乳化给药系统的稳定性，通过低温试验、室温和高温试验、加速试验、留样试验等3个月的考察，SV自微乳化给药系统的外观性状、自微乳化时间、粒径、含量等均未见明显变化。以市售辛伐他汀片为参比制剂，对SV微乳和SV自微乳化给药系统进行了Beagle犬体内药物动力学研究。用反相高效液相色谱法同时测定犬体内SV及其活性代谢产物辛伐他汀羟基酸（SVA）的血药浓度。用TOPFIT2.0药物动力学程序处理平均血药浓度数据，微乳中SVA的达峰时间Tmax为1.41 h，最大血药浓度Cmax为60.60 ng·mL-1；自微乳化给药系统中SVA的达峰时间Tmax为1.50 h，最大血药浓度Cmax</sub>为58.32 ng·mL-1；片中SVA的Cmax为23.21 ng·mL-1，Tmax为2.65 h。与参比片相比，微乳和自微乳化给药系统的达峰时间Tmax提前，Cmax明显增大。由AUC计算出相对生物利用度，微乳与片剂相比FrSVA为189.4％，自微乳化给药系统与片剂相比FrSVA为193.9％。可见辛伐他汀微乳和自微乳化给药系统在体内能快速地吸收，显著地提高生物利用度，从而表明SV微乳和自微乳化给药系统可能是很有前景的制剂。

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ABSTRACT

前言

1.聚乙二醇1000维生素E琥珀酸醋（TPGS）

2.微乳给药系统概述

3自乳化及自微乳化药物传递系统简介

4.降血脂药辛伐他汀

5.主要研究内容

第一章 TPGS的合成及结构确证

1 仪器与试药

2 反应物与产物TLC分析方法

2.1 VES的TLC鉴别

2.2 PEG1000与TPGS的TLC鉴别

3 TPGS 合成方法的选择

3.1 合成方法1

3.2 合成方法2

3.3 合成方法3

3.4 合成方法4

3.5 最终合成方法

4 合成条件的影响因素考察

4.1 反应温度的影响

4.2 反应溶媒的影响

4.3 反应时间的影响

4.4 催化剂用量的影响

4.5 原料配比的影响

5 合成条件的优化

5.1 采用正交设计优化合成条件

5.2 最佳合成条件的验证

6 TPGS结构的确证

6.1 TLC鉴别

6.2 HPLC鉴别

6.3 熔点的测定

6.4 红外吸收光谱（IR）

1H-NMR）'>6.5 核磁共振氢谱（¹H-NMR）

7 本章小结

第二章 TPGS理化性质及抗氧化作用的研究

1 TPGS理化性质

1.1 外观性状

1.2 溶解性

1.3 酸值的测定

1.4 浊点的测定

1.5 HLB值的测定

1.6 CMC的测定

1.7 粘度的测定

2 TPGS抗氧化作用的研究

2.1 仪器与试药

2.2 方法原理

2.3 TBAR最大吸收波长的确定

2.4 实验方法

2.5 结果与分析

2.6 讨论

3 本章小结

第三章辛伐他汀微乳及自微乳化给药系统体外分析方法的建立

1 仪器与试药

2 辛伐他汀微乳的含量测定

2.1 色谱条件

2.2 检测波长的选择

2.3 系统适用性试验

2.4 专属性试验

2.5 线性关系考察

2.6 精密度试验

2.7 回收率试验

2.8 不同溶媒中的稳定性

2.9 含量测定

3 辛伐他汀自微乳化给药系统的含量测定

3.1 重现性试验

3.2 回收率试验

3.3 溶液中的稳定性

3.4 含量测定

4 辛伐他汀微乳体外释药的测定方法

4.1 色谱条件

4.2 线性关系考察

4.3 精密度试验

4.4 溶液稳定性试验

4.5 回收率试验

5 辛伐他汀自微乳化给药系统体外释药的测定方法

5.1 重现性试验

5.2 溶液稳定性试验

5.3 回收率试验

6 辛伐他汀稳定性考察

6.1 露置空气试验

6.2 高温试验

6.3 高湿试验

7 讨论

8 本章小结

第四章辛伐他汀微乳及自微乳化给药系统的制备及其体外释药

1 仪器与试药

2 微乳处方的初步筛选

2.1 油相的选择

2.2 助乳化剂的选择

3 假三元相图的绘制

4 影响微乳形成的主要因素

4.1 油相对微乳形成的影响

4.2 助表面活性剂对微乳形成的影响

m对微乳形成的影响'>4.3 K_m对微乳形成的影响

4.4 添加剂对微乳形成的影响

4.5 制备温度对微乳形成的影响

4.6 药物对微乳形成的影响

5 微乳处方的优化

6 最终处方及制备工艺

6.1 最终处方

6.2 制备工艺

6.3 处方工艺的重现性考察

7 自微乳化最终处方及制备工艺

7.1 油相和助表面活性剂的选择

7.2 最终处方及制备工艺

7.3 处方工艺的重现性考察

8 辛伐他汀微乳的体外释药

8.1 辛伐他汀微乳的体外释药

8.2 辛伐他汀微乳释药的影响因素

9 辛伐他汀自微乳化胶囊的体外释药

9.1 释放度的测定方法

9.2 释放度的测定结果

10 本章小结

第五章辛伐他汀微乳的理化性质研究及稳定性考察

1 仪器与试药

2 SV微乳的理化性质研究

2.1 微乳类型的鉴别

2.2 粘度的测定

2.3 相转变温度

2.4 表面张力的测定

2.5 粒径的测定

2.6 Zate电位的测定

3 SV微乳的含量测定

4 SV微乳的有关物质检查

5 SV微乳的初步稳定性考察

5.1 考察项目

5.2 低温试验

5.3 冷热循环试验

5.4 加速试验

5.5 留样试验

6 本章小结

第六章辛伐他汀自微乳化给药系统的理化性质研究及稳定性考察

1 仪器与试药

2 SVSMEDDS的理化性质研究

2.1 微乳和自微乳化制剂与乳剂的差异

2.2 微乳和自微乳化制剂与胶束的差异

2.3 形成微乳类型的鉴别

2.4 自乳化速率

2.5 相转变温度

2.6 表面张力的测定

2.7 粒径的测定

3 SV自微乳化给药系统的含量测定

4 SV自微乳化给药系统的有关物质检查

5 SV自微乳化给药系统的稳定性考察

5.1 考察项目

5.2 低温试验

5.3 室温试验

5.4 高温试验

5.5 冷热循环试验

5.6 加速试验

5.7 留样试验

6 本章小结

第七章辛伐他汀微乳及自乳化给药系统在Beagle犬体内药物动力学研究

1 仪器与试药

2 体内分析方法的建立

2.1 色谱条件

2.2 检测波长的选择

2.3 溶液的配制

2.4 血浆样品的处理

2.5 分离度与专属性

2.6 标准曲线的绘制

2.7 回收率试验

2.8 日内与日间精密度

2.9 血浆样品的稳定性

3 辛伐他汀微乳及给药系统在Beagle犬体内药物动力学研究

3.1 实验动物

3.2 服药方案及样品采集

3.3 样品血药浓度的测定

3.4 实验结果

3.5 药动学参数计算

4 讨论

5 本章小结

全文结论

参考文献

致谢

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