论文摘要
背景:选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulators,SERMs）因其在不同靶组织依细胞种类和激素环境的不同,可以表现为雌激素激动剂或拮抗剂的作用而广泛受到人们的关注。雷洛昔芬（raloxifene,RAL）作为第二代SERM类药物,有良好的组织选择性,对骨组织具有雌激素样骨保护作用,同时不刺激生殖系统组织,不增加乳腺癌发生的危险性,正在临床推广应用中。但其在骨,子宫中所发挥的选择性作用机制仍未完全明了,尤其是对组织中雌激素受体（estrogen receptor,ER）亚型的表达的影响仍有待进一步的研究,也是研究其选择性作用的基础。另外对PPAR Y（peroxisome proliferator activatedreceptor gamma,过氧化物酶体增殖物激活受体Y）在骨质疏松方面的作用研究也成了近些年的研究新焦点,并且对其的研究可能也增加对SERMs的选择性作用机制的了解。目的:研究雷洛昔芬对去势雌性大鼠的骨、子宫组织的选择性调节作用及对雌激素受体亚型α、βmRNA和PPARγmRNA表达的影响,初步探讨其选择性作用机制。方法:将4月龄清洁级S—D雌性大鼠,随机分成四组:假手术组（SHAM）,去势对照组（OVX）,去势+雌激素组（OVX+E2）,去势+雷洛昔芬组（OVX+RAL）,每组均为10只。SHAM组开腹后仅切除双侧卵巢周围少量脂肪组织后关腹,去势组均开腹后完整切除双侧卵巢组织后关腹。术后1个月,SHAM组和OVX组均喂以蒸馏水1ml/d,OVX+E2组喂以戊酸雌二醇800μg/Kg/d,OVX+RAL组喂以雷洛昔芬1mg/Kg/d。喂养持续3个月。3月后颈动脉插管放血处死,取右股骨骨干和腰椎L6,剔净软组织,用于RT-PCR测ERα,ERβmRNA和PPARγmRNA;取左股骨和腰椎L1-5用于测骨密度以及取第四腰椎制成组织切片进行100倍光镜下骨组织形态观察分析;取子宫一侧宫角用于病理检测以及子宫组织形态计量检测,指标包括子宫腔上皮厚度、间质厚度、内膜厚度、子宫组织横切面面积,另一侧宫角刮下内膜,用于RT-PCR测ERα,ERβmRNA。结果:1.骨密度（BMD）:OVX组股骨和腰椎的BMD均较SHAM组显著下降,且有统计学差异（腰椎:P＜0.01;股骨:P＜0.05）。OVX+E2组和OVX+RAL组均显著提高股骨和腰椎的BMD,且都与OVX组有统计学差异（腰椎:P＜0.01;股骨:P＜0.05）。2.骨组织常规HE染色切片光镜下骨形态观察:OVX组骨小梁排列稀疏,骨髓腔内组织稀疏,可见大量脂肪细胞填充。OVX+E2组骨小梁数量尚可且排列密集,骨髓腔内脂肪细胞明显减少。OVX+RAL组骨小梁数量尚可,排列尚整齐,骨髓腔内组织尚致密,脂肪细胞较OVX组有所减少。3.骨组织ERα、ERβmRNA水平:OVX组股骨和腰椎的ERα、ERβmRNA的表达均明显低于SHAM组（ERβ:P＜0.01;ERα:P＜0.05）。OVX+E2组较OVX组明显提高股骨和腰椎的ERα、ERβmRNA的表达（P＜0.05）。OVX+RAL组股骨和腰椎的ERαmRNA表达与OVX组无统计学差异,而ERβmRNA表达均高于OVX组（P＜0.05）。4.骨组织PPARγmRNA水平:OVX组股骨和腰椎的PPARγmRNA的表达均明显高于SHAM组,且有统计学差异（股骨:P＜0.01;腰椎:P＜0.05）。OVX+E2组和OVX+RAL组股骨和腰椎的PPARγmRNA的表达均明显低于OVX组,且有统计学差异（P均＜0.01）。5.子宫组织形态计量检测,包括子宫腔上皮厚度、间质厚度、内膜厚度、子宫组织横切面面积的计量检测结果在OVX组均为最低,相较于SHAM组有统计学差异（除子宫组织横切面面积:P＜0.05,余P＜0.01）。OVX+E2组所有指标均高于OVX组,且有统计学差异（除子宫组织横切面面积:P＜0.05,余P＜0.01）;而OVX+RAL组所有指标与OVX组相比无统计学差异,同时明显低于OVX+E2组,有显著统计学差异（P＜0.01）。6.子宫内膜ERα、ERβmRNA水平:子宫内膜ERαmRNA表达水平在OVX+E2组为最高（与OVX组相比有统计学差异P＜0.01）,在OVX组为最低（与SHAM组相比有统计学差异P＜0.01）。OVX+RAL组ERαmRNA表达水平与OVX组无统计学差异,并且明显低于OVX+E2组（P＜0.01）。子宫内膜ERβmRNA表达仅在SHAM组和OVX+E2组检测到。结论:1.皮质骨及松质骨上均有两类雌激素受体的表达。雷洛昔芬和雌激素均能提高去势雌性大鼠股骨和腰椎的骨密度,但雌激素对骨代谢的调节作用可能是通过共同作用于ERα、ERβ发挥的,而雷洛昔芬可能主要通过ERβ发挥作用,对ERα作用不明显。2.绝经后骨质疏松的发生不仅骨量减少,同时伴随骨髓腔内脂肪细胞的增多,而PPARγ可能参与了此过程的发生。雷洛昔芬和雌激素均能下调股骨和腰椎PPARγmRNA的表达,降低骨髓脂肪化,可能是提高骨量的作用机制之一。3.子宫内膜上的雌激素受体以ERα为主。雷洛昔芬对去势雌性大鼠的子宫内膜表现为抗雌激素样作用,且主要作用于子宫内膜ERα,对ERβ表达的影响明显较弱。
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