吉非替尼的合成工艺研究

论文摘要

吉非替尼是一种喹唑啉的衍生物,研究表明其对晚期肺癌的治疗有明显疗效,是表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂,是由Astra Zeneca公司开发的新型抗肿瘤产品,主要被用于非小细胞肺癌的治疗,具有很好的应用前景,因此对其合成方法进行研究有很重要的意义。本文通过查阅相关文献,总结吉非替尼合成路线的优缺点,最终选择以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料,经取代、硝化、还原、成环等五步反应合成吉非替尼。该路线避免了羟基的保护和去保护以及高危险、高污染的卤化试剂的使用,降低了环境污染,简化了操作。对相关步骤的反应条件进行了优化,产率都有所提高；硝化采用80%浓硝酸和80%浓硫酸的混酸作为硝化剂,产率提高至80%以上,反应时间减少了一半。整个合成路线总产率达到45.1%。对各步合成产物进行熔点测定、红外、质谱、核磁等相关分析和结构表征,结果表明所得的产物符合目标产物,所合成的化合物的性能指标、结构与目标要求是一致的。可以预测以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为初始原料合成吉非替尼的路线是切实可行的。

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Abstract

1 绪论

1.1 非小细胞肺癌及其治疗

1.1.1 非小细胞肺癌

1.1.2 一般治疗方案

1.2 EGFR

1.2.1 EGFR简介

1.2.2 EGFR抗肿瘤机制

1.3 吉非替尼

1.3.1 简介

1.3.2 性质

1.3.3 吉非替尼作用机制

1.3.4 吉非替尼药物的治疗效果及其影响因素

1.3.5 吉非替尼的副作用及不良反应

1.4 本课题研究的目的及意义

1.5 吉非替尼已有合成方法

1.6 本课题拟采用的合成路线及研究内容

2 实验部分

2.1 实验条件

2.1.1 所用仪器及型号

2.1.2 所用色谱分离及规格

2.1.3 所用一般仪器

2.1.4 所用试剂及溶剂

2.1.5 起始原料

2.2 3-羟基-4-甲氧基苯腈的合成

2.2.1 反应方程式

2.2.2 操作步骤

2.2.3 产物分析鉴定

2.3 4-甲氧基-3-[3-（4-吗啉基）丙氧基]苯腈的合成

2.3.1 原料N-（3-氯丙基）吗啉的合成

2.3.2 4-甲氧基-3-[3-（4-吗啉基）丙氧基]苯腈的合成

2.4 2-硝基-4-甲氧基-5-[3-（4-吗啉基）丙氧基]苯腈的合成

2.4.1 反应方程式

2.4.2 操作步骤

2.4.3 产物分析鉴定

2.5 2-胺基-4-甲氧基-5-[3-（4-吗啉基）丙氧基]苯腈的合成

2.5.1 反应方程式

2.5.2 操作步骤

2.5.3 产物分析鉴定

2.6 3-氯-4-氟苯胺西佛碱中间体的制备

2.6.1 反应方程式

2.6.2 操作步骤

2.6.3 产物分析鉴定

2.7 4-（3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-[3-（4-吗啉基）-丙氧基]喹啉（吉非替尼）的合成

2.7.1 反应方程式

2.7.2 操作步骤

2.7.3 产物分析鉴定

3 分析与讨论

3.1 3-羟基-4-甲氧基苯腈的合成机理分析及工艺优化

3.1.1 反应机理分析

3.1.2 工艺优化

3.2 4-甲氧基-3-[3-（4-吗啉基）丙氧基]苯腈的合成机理及工艺优化

3.2.1 合成机理分析

3.2.2 工艺优化

3.3 2-硝基-4-甲氧基-5-[3-（4-吗啉基）丙氧基]苯腈的合成机理分析及工艺优化

3.3.1 合成机理分析

3.3.2 工艺优化

3.4 2-胺基-4-甲氧基-5-[3-（4-吗啉基）丙氧基]苯腈的合成机理分析及工艺优化

3.4.1 合成机理分析

3.4.2 合成工艺优化

3.5 4-（3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-[3-（4-吗啉基）-丙氧基]喹啉（吉非替尼）的合成机理分析及工艺优化

3.5.1 吉非替尼合成机理分析

3.5.2 合成工艺优化

4 总结

4.1 结论

4.2 课题展望

4.3 进一步研究的建议

致谢

参考文献

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