论文摘要
目的：探讨右旋维拉帕米（R-VPM）（组成维拉帕米的光学异构体之一）的逆转肿瘤多药耐药效应及初步机理。方法：用不断递增阿霉素（ADR）浓度梯度的办法，将敏感细胞株MCF-7和HL-60培养成为耐药株MCF-7／ADR和HL-60／ADR。用化学拆分的方法，合成手性选择剂S-（+）-BNP来拆分（±）-VPM得到R-VPM。MTT法测定IC50来评价细胞水平上逆转肿瘤MDR效应，裸鼠移植瘤实验评价体内逆转MDR效应，小鼠急性毒性实验评价安全性。流式细胞仪测定R-VPM对细胞内阿霉素蓄积的影响，RT-PCR测定相关耐药基因的变化。结果：成功培养两株耐药株MCF-7／ADR和HL-60／ADR，与敏感株相比，耐药倍数分别为59.75倍和7.34倍。自主合成手性选择剂S-（+）-BNP来拆分（±）-VPM，制备了R-VPM，并进行旋光，核磁，元素分析等确定了其结构和纯度。细胞实验中，低剂量的R-VPM合用ADR时即可发挥增敏作用（MCF-F／ADR为0.5-5μg／ml，HL-60／ADR为2-12μg／ml），在荷瘤裸鼠中，ADR合用小剂量的R-VPM(30mg·kg-1·d-1，ip)时，与对照组和ADR组相比，能最大程度的抑制裸鼠的体重降低和肿瘤生长。R-VPM昆明小鼠一次性灌胃LD50值为(857.36mg．kg-1)明显高于mgVPM(134.38mg．kg-1)。在MCF-7／ADR和HL-60／ADR的实验中，ADR合用0-2.5μ或0-4μg／ml的R-VPM，可以增加细胞内的阿霉素蓄积；同时在该浓度下，RT-PCR结果显示可以抑制MDR1的表达，提高TOPOⅡ的表达，抑制GST的表达。结论：R-VPM在实现临床化疗增敏作用方面具有可行性，为将其开发为新的肿瘤耐药逆转剂打下了一定基础。