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层状双金属氢氧化物及其药物插层纳米杂化物的制备与性能研究

2020-11-29阅读(906)

层状双金属氢氧化物及其药物插层纳米杂化物的制备与性能研究

论文摘要

药物特别是抗癌药物的毒副作用一直困扰着疾病患者和医疗工作者,研究开发药效高、毒副作用小的靶向输送控释体系是医药领域的重要课题之一。层状双金属氢氧化物（Layered Double Hydroxides,简称LDHs）是由两种或两种以上金属元素组成的具有水滑石层状晶体结构的氢氧化物,层片带结构正电荷,层间存在可交换的阴离子。药物可插入LDHs层间得到药物/LDHs纳米杂化物,因药物与层板间存在的静电作用、氢键作用以及空间位阻效应可实现药物的有效控释,因此药物/LDHs纳米杂化物被认为是一类极具应用前景的新型药物输送控释体系。本文以抗癌药物5-氟胞嘧啶（5-Fluorocytosine,简称5-FC）和喜树碱（Camptothecin,简称CPT）为客体分子,以LDHs为主体,研究了药物/LDHs纳米杂化物的制备,考察了药物释放行为,探讨了药物释放机理,以期为药物靶向输送控释体系的开发提供理论依据和基础材料。本文的主要研究内容和结论归纳如下。1、均分散层状双金属氢氧化物的合成采用正交实验法研究了制备条件对LDHs平均粒径及粒径分布的影响规律。以MgCl2.6H2O和AlCl3.6H2O混合盐溶液为原料,以稀氨水为沉淀剂,采用液相共沉淀法制备MgAl-LDHs时,反应温度、老化时间、混合盐浓度及沉淀反应方式对LDHs产品的平均粒径及粒径分布宽度均有影响。对平均粒径的影响程度大小顺序为:老化时间＞反应方式＞反应温度＞混合盐浓度;对粒径分布宽度的影响程度大小顺序为:反应方式＞反应温度＞混合盐浓度＞老化时间。综合考虑平均粒径和粒径分布宽度的大小,优化出LDHs均分散纳米颗粒的最佳合成条件:反应方式为pH降低法,反应温度为25℃,老化时间为0.75h,混合盐浓度为0.50 M。以最佳合成条件合成出了均分散性良好的LDHs样品,平均粒径为62.8 nm,粒径分布宽度为28.2 nm。2、新颖形貌层状双金属氢氧化物的合成（1）采用共沉淀法合成LDHs时,应用模板剂或结构导向剂,可实现对LDHs形貌的调控,合成出具有新颖形貌的LDHs。（2）以十二烷基硫酸钠（SDS）与乙二胺四乙酸二钠（Na2-edta）为模板剂,合成出环状的SDS-EDTA/LDHs颗粒;以硬脂酸钠（sodium stearate）为模板剂,得到带状的St/LDHs颗粒;以酒石酸钠（sodium tartrate）为结构导向剂时,则得到球状的Tar/LDHs颗粒。（3）XRD和FT-IR分析表明,模板剂或结构导向剂插入LDHs层间。在SDS-EDTA/LDHs层间,SDS与edta分别吸附于LDHs相邻两个片层上;在Tar/LDHs层间,酒石酸根以单层方式垂直排列于类水镁石片层上;而在St/LDHs层间,硬脂酸阴离子以羧基头与LDHs层片相互吸引形成具有重叠区的硬脂酸双层,重叠区的厚度为0.12 nm,硬脂酸钠的碳氢链在通道中形成了有序疏水结构区。静态荧光光谱及偏光显微镜结果也证实这种有序疏水结构的存在。3、5-氟胞嘧啶/LDHs纳米杂化物的制备、性能及表面修饰（1）将5-FC预先溶解于共沉淀剂碱液中,采用共沉淀法成功制备了5-FC/ZnAl-LDHs纳米杂化物。随原料配比中5-FC的浓度增大,纳米杂化物的载药量增大。（2）载药量不同,5-FC分子在LDHs层间的存在形态不同。5-FC插入量较小时,5-FC分子以平行于层板的方式单层排列;5-FC插入量较大时,5-FC分子在层间分别以平行于层板和垂直于层板的两种单层排列方式存在。（3）与物理混合物以及5-FC原料药相比,5-FC/LDHs纳米杂化物表现出明显的缓释效果。在pH=7.5的介质中的释放速率明显低于在pH=4.8的介质中的释放速率,这是释放机理不同所致。在pH=7.5的中性介质中,LDHs层板稳定,相应的释放历程为杂化物中客体与介质中无机阴离子之间的离子交换过程,释放速率控制步骤为客体在层间及粒间的扩散过程;而在pH=4.8的酸性介质中,除扩散释放药物外,LDHs层板的酸溶解也可释放药物,且后者的作用更大。（4）N,N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯（DSC）可以修饰到LDHs的表面上,并能与生物大分子牛血清白蛋白（BSA）偶合,为进一步研究药物/LDHs纳米杂化物的伪装隐形和主动靶向性奠定基础。4、喜树碱/LDHs纳米杂化物的制备及性能研究（1）将CPT预先溶解于共沉淀剂碱液中,采用共沉淀法成功制备出CPT/MgAl-LDHs和CPT/ZnAl-LDHs纳米杂化物。随原料配比中CPT的浓度增大,纳米杂化物的载药量增大。（2）CPT分子在层间同时存在两种排布方式:平行于层板的单层排布和垂直于层板的双层排布。载药量增大,对应于双层垂直排列的层间距减小,可能由CPT分子间萘环π-π键的强相互作用所致。（3）考察了CPT/LDHs在pH=7.5的介质中的缓释行为,表明CPT/LDHs具有明显的缓释效果;其释放动力学符合准一级动力学方程;层间扩散为释放过程的控制步骤。

论文目录

  • 摘要
  • ABSTRACT
  • 第1章 绪论
  • 1.1 层状双金属氢氧化物
  • 1.1.1 LDHs的结构和组成
  • 1.1.2 LDHs的合成方法
  • 1.1.3 LDHs表征方法
  • 1.1.4 LDHs的性能
  • 1.2 Drug/LDHs和Bio/LDHs纳米杂化物
  • 1.2.1 LDHs作为医药载体的优越性
  • 1.2.2 Drug/LDHs的制备方法
  • 1.2.3 Drug/LDHs纳米杂化物的表征方法
  • 1.2.4 Drug/LDHs在医药领域中的应用
  • 1.2.5 LDHs表面修饰
  • 1.2.6 细胞摄取Drug/LDHs机理
  • 1.3 论文选题目的、意义及主要研究内容
  • 1.4 参考文献
  • 第2章 均分散层状双金属氢氧化物的合成
  • 2.1 前言
  • 2.2 实验部分
  • 2.2.1 实验原料
  • 2.2.2 LDHs的合成
  • 2.2.3 LDHs材料表征
  • 2.3 实验结果
  • 2.3.1 XRD
  • 2.3.2 平均粒径及粒径分布
  • 2.4 讨论
  • 2.4.1 反应方式的影响
  • 2.4.2 老化时间的影响
  • 2.4.3 反应温度和混合盐浓度的影响
  • 2.5 本章小结
  • 2.6 参考文献
  • 第3章 新颖形貌层状双金属氢氧化物的合成
  • 3.1 前言
  • 3.2 实验部分
  • 3.2.1 实验原料
  • 3.2.2 合成实验
  • 3.2.3 材料表征
  • 3.3 结果与讨论
  • 3.3.1 SDS-EDTA/LDHs的形貌
  • 3.3.2 St/LDHs的形貌
  • 3.3.3 Tar/LDHs的形貌
  • 3.3.4 XRD及元素组成分析
  • 3.3.5 静态荧光光谱
  • 3.3.6 偏光显微镜分析
  • 3.3.7 FT-IR分析
  • 3.3.8 机理探讨
  • 3.4 本章小结
  • 3.5 参考文献
  • 第4章 5-氟胞嘧啶/LDHs纳米杂化物的制备、性能及表面修饰
  • 4.1 前言
  • 4.2 实验部分
  • 4.2.1 实验原料
  • 4.2.2 5-FC/LDHs的制备
  • 4.2.3 5-FC标准工作曲线的绘制
  • 4.2.4 载药量测定
  • 4.2.5 释放率的测定
  • 4.2.6 LDHs表面修饰
  • 4.2.7 生物分子偶联
  • 4.2.8 表征
  • 4.3 结果与讨论
  • 4.3.1 合成方法选择
  • 4.3.2 5-FC/LDHs的组成分析
  • 4.3.3 XRD分析
  • 4.3.4 FT-IR分析
  • 4.3.5 5-FC/LDHs形貌分析
  • 4.3.6 5-FC/LDHs的缓释性能和缓释机理
  • 4.3.7 LDHs的表面修饰
  • 4.4 本章小结
  • 4.5 参考文献
  • 第5章 喜树碱/LDHs纳米杂化物的制备及性能研究
  • 5.1 前言
  • 5.2 实验部分
  • 5.2.1 实验原料
  • 5.2.2 合成实验
  • 5.2.3 CPT标准工作曲线的绘制
  • 5.2.4 载药量测定
  • 5.2.5 释放率测定
  • 5.2.6 CPT/LDHs纳米杂化物表征
  • 5.3 结果与讨论
  • 5.3.1 元素分析
  • 5.3.2 XRD分析
  • 5.3.3 FT-IR分析
  • 5.3.4 CPT/LDHs的缓释性能
  • 5.3.5 CPT/LDHs的释放动力学
  • 5.3.6 CPT/LDHs的缓释机理
  • 5.4 本章小结
  • 5.5 参考文献
  • 第6章 结论及创新点
  • 6.1 本文主要结论
  • 6.1.1 均分散层状双金属氢氧化物的合成
  • 6.1.2 新颖形貌层状双金属氢氧化物的合成
  • 6.1.3 5-氟胞嘧啶/LDHs纳米杂化物的制备、性能及表面修饰
  • 6.1.4 喜树碱/LDHs纳米杂化物的制备及性能研究
  • 6.2 本文主要创新点
  • 附录A 离子交换法制备5-FC/LDHs纳米杂化物
  • A.1 合成方法
  • A.2 实验结果
  • A.3 参考文献
  • 附录B 结构重建法制备5-FC/LDHs纳米杂化物
  • B.1 合成方法
  • B.2 实验结果
  • B.3 参考文献
  • 致谢
  • 博士期间发表论文情况
  • 附：发表论文
  • 学位论文评阅及答辩情况表

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