论文摘要
中枢神经系统退行性疾病的发病率越来越高,严重影响人类健康和生活质量,已成为仅次于心血管疾病和癌症的第三位因素。中枢神经系统退行性疾病主要包括阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）、帕金森病（Parkinson’s disease,PD）、亨廷顿病（Huntington disease,HD）等。目前我国老年痴呆患者有600万人,占全球患者总数的三分之一,每年新发病约180万人,死亡105.6万人,发病形势已经十分严峻,但其确切的病因和发病机制尚不清楚,现有药物的治疗效果也难以令人满意。因此,探索中枢神经系统退行性疾病的发病机制、寻找新药作用的靶点成为当今世界科学家们面临的主要问题和研究热点之一。我室既往研究发现,孕鼠暴露于炎症免疫刺激剂可导致子鼠出生后血压升高、体重增加。在该模型上,进一步发现孕期母体炎症刺激时产生大量的炎症因子,这些因子可通过胎盘屏障和血脑屏障,使得母体、胎盘、胎儿脑组织中的炎症因子水平显著升高;并通过基因芯片技术观察到孕鼠妊娠期给予腹腔注射LPS和zymosan后,与轴突生长密切相关的生长相关蛋白43（growth associated protein 43,Gap43）、与胼胝体和前脑发育相关的核因子I/B（nuclear factor I/B,Nfia）与基底桥和海马发育相关的Nfib的表达均下调,提示孕期母体炎症免疫反应有可能影响了新生儿的脑组织发育[30]。鉴于此,本研究拟在我室原有的研究工作的基础上,进一步观察母体孕期给于LPS刺激后,子代大鼠血压、体质量、生存时间及部分行为学指标的长期改变,并对子代大鼠3m龄、10m龄、20m龄时期的学习记忆能力和脑部海马结构的改变重点进行了观察,并初步探究了脑部炎症相关细胞星形胶质细胞在其中的作用。方法1、16只通过检查阴栓获得准确妊娠时间的SD孕鼠,随机分为两组,在妊娠的第8d、10d、12d分别腹腔注射LPS（0.79㎎?㎏）和无菌生理盐水。2、在最后一次注射后1小时鼠尾取血,用ELISA方法检测孕鼠血清中TNF-α水平。3、子鼠出生后从2m龄开始,每2m称量体质量1次,鼠尾无创血压测量技术监测血压1次,至20m。4、记录从子鼠出生后至子鼠20m龄时自然死亡、意外死亡及丢失的子鼠只数,用于对其生存率、整体生存时间的分析。5、子鼠分别在3m、10m、20m龄时进行一系列的行为学实验,包括检测温痛觉的热板实验、检测运动及对陌生环境兴奋性的旷场实验、检测学习记忆能力的Morris水迷宫定位航行实验和空间探索实验。6、HE染色观察子鼠3m、10m、20m龄时海马组织学改变;免疫组化法观察子鼠3m、10m、20m龄时海马各区星形胶质细胞、突触素的改变。结果1、孕鼠腹腔注射LPS后1h,血清中TNF-α较对照组明显升高（p<0.01）,表明低剂量的LPS有效的激活了母体的炎症免疫反应。2、对照组、LPS组每只孕鼠生育仔鼠的数量、雌雄比例及胎鼠的体质量,各组之间均没有明显统计学差异（P>0.05）。表明低剂量的LPS并没有对子鼠造成流产、畸胎等胎鼠急性损伤。3、LPS组子鼠尾动脉收缩压从2m龄时即较对照组子鼠的收缩压显著升高（p<0.01）,该升高趋势一直持续到20m龄时（LPS组血压为137.02±19.34,对照组血压为112.29±3.13）,LPS组子鼠血压已达到高血压模型定义的高血压标准。4、LPS组子鼠体质量在2m龄时较对照组子鼠显著升高（P<0.05）,但在之后的观察中并未发现两组子鼠的体质量有统计学意义上的差别。5、通过对两组孕鼠所生育的子鼠进行生存分析后,两组子鼠平均生存时间差异无统计学意义（LPS组:19.50m;LPS组:18.33m,P>0.05）。6、行为学实验结果表明孕期给予LPS刺激对子鼠的温痛觉、对陌生环境的兴奋性均无明显影响,但却导致子鼠的学习记忆能力较同龄对照组明显下降（p<0.01）,并且这种改变随着年龄的增长而愈加明显（年龄与孕期处理因素的交互效应p<0.01）。7、在子鼠不同的年龄阶段,LPS组子鼠的海马各区神经元明显排列紊乱,形态正常的神经元数量减少,细胞核固缩,染色深,结构不清。海马各区星形胶质细胞GFAP表达较同龄对照组显著升高,而突触素蛋白的表达较同龄对照组显著降低。表明孕期母体炎症免疫反应可能通过改变星形胶质细胞、突触素和海马部位神经元的发育而导致长期的学习记忆能力降低。结论1、孕期腹腔注射LPS后,子鼠的血压逐渐升高,至8m龄形成高血压,成功的建立了孕期炎症刺激导致子代高血压动物模型。2、孕期炎症刺激导致子鼠学习记忆能力显著降低,并且这种改变随着年龄的增长而愈加明显。3、孕期暴露于脂多糖导致子鼠学习记忆能力显著降低的机制与海马区细胞排列紊乱、正常形态的细胞数目减少、星形胶质细胞GFAP表达量增加及突触素表达量显著降低有关。
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