论文摘要
胆碱酯酶抑制剂（ChEI）中毒一直是民用医学和军事医学普遍关注的重要问题。ChEI中毒致死的主要原因为呼吸衰竭、循环衰竭和惊厥。目前临床上采用人工呼吸技术和抗惊厥药物，呼吸衰竭和惊厥能为有效地控制，降低其致死率。在救治失败的患者中，循环衰竭为主要死亡原因之一。此种循环衰竭是一种恶性循环，其突出特点是对大多数药物，尤其是升压药物敏感性降低，目前国内外相关的研究报道较少，尚无理想的救治措施，成为ChEI中毒急救中的最大难题。因此对ChEI中毒诱发循环衰竭的特征进行研究以及寻找新的高效抗毒药物具有重要价值。ChEI中毒是通过抑制中枢胆碱酯酶的活性，导致中枢内源性乙酰胆碱（ACh）过度蓄积，激动中枢M和N受体，从而出现M和N样中毒症状。目前国内外ChEI中毒救治方案中特效抗毒剂虽然在制剂类型上有所变化，但药物种类依然主要为M受体拮抗剂阿托品和胆碱酯酶重活化剂两大类。本室前期研究发现，在ChEI中毒诱发循环衰竭的动物模型上，同时拮抗M、N受体，可提高中毒动物的存活率。可见在ChEI中毒的救治中同时拮抗M、N受体具有重要意义。宾赛克嗪是一类兼具M、N受体双重拮抗作用的新型化合物。前期研究表明宾赛克嗪具有独特的药理学和治疗学优势，有望发展为一类新型抗ChEI中毒诱发循环衰竭的药物应用于临床。本研究旨在进一步明确宾赛克嗪对不同诱因诱发循环衰竭的救治作用，观察其抗循环衰竭的特异性，为临床发展新型抗胆碱能药物提供实验基础。同时阐明有机磷农药中毒诱发循环衰竭时血流动力学特征和心电图的改变，深化对有机磷农药中毒病理生理学机制的认识，为有机磷农药中毒诱发循环衰竭特异性救治新措施的研究提供理论基础。一、宾赛克嗪对胆碱酯酶抑制剂敌敌畏诱发循环衰竭的治疗作用在敌敌畏腹腔注射系统染毒诱发大鼠循环衰竭的实验模型上，观察宾赛克嗪肌肉注射对循环衰竭时血流动力学参数和心电图病理变化的影响。结果发现，与染毒前相比，大鼠循环衰竭时，SBP、DBP、MBP、HR、反映心脏收缩功能的指标+dp／dtmax和Vpm、反应心脏舒张功能的指标-dp／dtmax和+dp／dtmax／IP显著降低；LVDP和IP是反应心脏舒张功能的另外两个指标，其值越大，表明心脏的舒张功能越低下，与染毒前相比，LVDP和IP显著增高。此时心电图表现为心动过缓、结性心律、P-R间期改变等。给予宾赛克嗪0.5-2.0mg／kg救治，血流动力学参数恢复时间为0.5-3min，心电图异常改变在3-5min内即有显著改善。表明新型抗胆碱药物宾赛克嗪具有抗敌敌畏中毒诱发循环衰竭的作用。二、宾赛克嗪对胆碱酯酶抑制剂对硫磷诱发循环衰竭的治疗作用在对硫磷腹腔注射系统染毒诱发大鼠循环衰竭的实验模型上，观察宾赛克嗪肌肉注射对循环衰竭时血流动力学参数和心电图病理变化的影响。结果发现，与染毒前相比，大鼠循环衰竭时，SBP、DBP、MBP、HR、+dp／dtmax、Vpm、-dp／dtmax和+dp／dtmax／IP显著降低；与染毒前相比，LVDP和IP显著增高。此时心电图表现为心动过缓、结性心律、窦性P波倒置、P-R间期改变等。给予宾赛克嗪0.5-2.0mg／kg救治后，血流动力学参数恢复时间0.5-3min，心电图异常改变在3-5min内即有显著改善。表明新型抗胆碱药物宾赛克嗪具有抗对硫磷中毒诱发循环衰竭的作用。三、宾赛克嗪对失血性休克的影响在大鼠失血性休克的实验模型上，观察宾赛克嗪肌肉注射对休克时血压、心功能指标和心电图异常改变的影响。结果发现，宾赛克嗪0.5-5.0mg／kg剂量范围对大鼠失血性休克的作用：宾赛克嗪0.5mg／kg救治后，血压、心脏收缩功能指标、心率和心脏舒张功能指标恢复时间分别为30min、3-5min和30min；心电图与休克时相比无显著变化。宾赛克嗪2.5mg／kg救治后，血压恢复时间为5-10min，但其改善作用仅能维持5-10min；心率和心功能指标恢复时间为5-10min；心电图与休克时相比无显著变化。宾赛克嗪5.0mg／kg救治后，血流动力学和心电图同休克时相比无显著变化。提示宾赛克嗪对大鼠失血性休克时血流动力学指标和心电图的异常变化改善作用局限，不符合急救药物的特点。四、宾赛克嗪对感染中毒性休克的影响在大鼠感染中毒性休克的实验模型上，观察宾赛克嗪肌肉注射对休克时血压、心功能指标和心电图异常改变的影响。结果发现，宾赛克嗪0.5-5.0mg／kg剂量范围对大鼠感染中毒性休克的作用：宾赛克嗪0.5mg／kg救治后，血流动力学指标、心电图与休克时相比无显著变化。宾赛克嗪2.5mg／kg救治后，血压恢复时间为3-10min；心功能各指标、心电图与休克时相比无显著变化。宾赛克嗪5.0mg／kg救治，血压恢复时间为20-45min；心功能各指标、心电图与休克时相比无显著变化。感染中毒性休克的发病机制复杂，临床有其特异性综合治疗措施，宾赛克嗪肌肉注射未收到显著的救治效果。五、宾赛克嗪对心源性休克的影响在犬心源性休克的实验模型上，观察宾赛克嗪肌肉注射对休克时血压、心功能指标和心电图异常改变的影响。休克时SBP、DBP、MBP、CO、+dp／dtmax、Vpm、-dp／dtmax与休克前相比均显著降低，此时心电图表现为P-R间期延长，QRS宽大畸形，T波高尖等改变。本室前期研究表明，宾赛克嗪在犬上抗神经毒剂中毒诱发循环衰竭作用的药效剂量为0.1mg／kg。本实验结果发现，宾赛克嗪0.1mg／kg救治后，犬心源性休克的血压、心脏功能指标恢复时间为10min；同时可改善休克时心电图的异常变化，起效时间为救治后10min。综上所述，本研究结论如下：1．胆碱酯酶抑制剂类有机磷农药敌敌畏和对硫磷系统染毒诱发大鼠循环衰竭，其血流动力学特征体现为，血压、心率、心脏收缩和舒张功能显著下降；心电图异常体现为，心率缓慢，心脏节律紊乱。表明心脏收缩和舒张功能、心脏起搏和传导系统功能均受到显著的抑制。与速杀性神经毒战剂沙林、梭曼、塔崩和维埃克斯系统染毒所致循环衰竭的血流动力学特征相似。2．在敌敌畏和对硫磷系统染毒诱发大鼠循环衰竭的实验模型上，宾赛克嗪可对抗敌敌畏和对硫磷诱发大鼠循环衰竭时血流动力学和心电图的异常改变，血压和心率恢复时间为0.5-1min，心功能恢复时间为0.5-3min，心电图恢复时间为3-5min。表明宾赛克嗪具有速效和强效救治有机磷农药中毒时循环衰竭的作用。3．在失血、感染和心力衰竭诱发大鼠或犬循环衰竭的实验模型上，宾赛克嗪对大鼠失血性休克的作用：血压恢复时间为5-30min，心功能恢复时间为10min，心电图与休克时相比无显著改善；宾赛克嗪对大鼠感染中毒性休克的作用：血压恢复时间为3-20min，心功能指标、心电图与休克时相比无显著改善；宾赛克嗪对犬心源性休克的作用：血压、心功能指标、心电图的异常改变恢复时间为10min。表明宾赛克嗪对胆碱酯酶抑制剂类神经性毒剂诱发循环衰竭的救治作用具有特异性。
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