离子液体中烯烃异构化反应的研究和药物中间体的合成

论文摘要

烯烃异构化反应所用的催化剂历来都是昂贵且不稳定的有机金属络合物,或者是对碱性条件敏感的叔丁醇钾,这制约了烯烃异构化反应的进一步发展。本论文以三氯化钌为催化剂,以离子液体-甲醇体系为溶剂,来催化烯烃的异构化反应。三氯化钌价格低廉,对水和空气稳定,反应过程中不分解。而离子液体使得产品和催化剂易于分离并有利于催化剂的循环利用。在此催化体系中,反应完成后用石油醚经过简单处理离子液体和催化剂就能继续使用。活性测试发现此催化剂对烯烃异构化反应有良好活性尤其是对苯环上有供电子基的底物甚至能够完全反应,并且催化剂重复使用九次仍有相当活性。药物合成已经成为有机合成中的一个重要组成部分,本部分主要合成几种药物中间体。第一种是BAY43-9006,它是一种Raf激酶抑制剂,对治疗癌症有特效,目前已经成功上市用于治疗肾细胞癌。它的合成方法是通过一个四步反应,总产率达到63%,并且合成过程简单,不需要过硅胶柱提纯,能够大量合成,从而提供了药理学上的研究需要。另一种是氟吡汀,它是一种非阿片类中枢性镇痛药,以2,6-二氯-3-硝基吡啶为原料,分别与氨,对氟苄胺在2,6位发生取代,然后硝基加氢还原,接着与氯甲酸乙酯发生酰化反应,收率70﹪以上。其合成过程简单,产率高,采用Pd/C作为硝基还原的催化剂,符合当今提倡的绿色环保化学理念。麝香是一种名贵香料,在医药和香料领域都有很高的应用价值。大环麝香的基本结构是13-19元环,环上至少含一个官能团,最好是羰基。以大环酮和大环内酯最为宝贵。本论文以简单易得的十五烷二酸为原料探索合成环十三酮。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 序论
• 1.1 离子液体中烯烃异构化反应概述
• 1.1.1 烯烃异构化反应的概念和机理
• 1.1.2 烯烃异构化反应的发展和应用
• 1.1.3 离子液体的发展和应用价值
• 1.2 合成药物中间体的概述
• 1.2.1 BAY43-9006 的简介及作用机理
• 1.2.2 小分子Raf 激酶抑制剂
• 1.2.3 氟吡汀（Flupirtine）的概述
• 1.2.4 十三环酮的概述
• 1.3 立题依据
• 1.3.1 离子液体中烯烃异构反应的研究立题依据
• 1.3.2 合成药物中间体的立题依据
• 1.3.2.1 合成 BAY43-9006 的立题依据
• 1.3.2.2 合成氟吡汀的立题依据
• 1.3.2.3 合成环十三酮的立题依据
• 第二章 离子液体及烯烃异构化反应底物的合成
• 2.1 实验仪器与药品
• 2.1.1 实验仪器
• 2.1.2 主要试剂的来源及规格
• 2.1.3 实验条件和试剂溶剂的处理
• 2.2 离子液体的合成
• 2.2.1 氯代1-甲基-3-丁基咪唑盐（[Bmim]Cl）的合成
• 6 的合成'>2.2.2 [Bmim]PF₆的合成
• 2.3 烯烃异构化反应底物的合成
• 2.3.1 邻烯丙基苯基酚类底物的合成
• 2.3.2 邻烯丙基苯基醚类底物的合成
• 2.4 活性测试
• 2.4.1 操作过程
• 2.4.2 不同浓度的[Bmim]PF6 中底物转化率的测定
• 2.4.3 在离子液体[Bmim]PF6 中催化剂的回收
• 2.4.4 各种邻烯丙基苯基酚类底物的转化率测定
• 2.4.5 不同邻烯丙基苯基醚类底物的转化率测定
• 2.5 小结
• 第三章 药物中间体的合成
• 3.1 BAY43-9006 的合成
• 3.1.1 叔丁醇钾的合成
• 3.1.2 N-甲基-4-氯吡啶-2-甲酰胺的合成
• 3.1.3 N-甲基-4-（4-氨基-苯氧基）吡啶-2-甲酰胺的合成
• 3.1.4 4-氯-3-（三氟甲基）异氰酸苯酯的合成
• 3.1.5 BAY 43-9006 的合成
• 3.2 氟吡汀的合成
• 3.2.1 2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶的合成
• 3.2.2 2-氨基-3-硝基-6-（4-氟-苄胺）吡啶的合成
• 3.2.3 2,3-二氨基-6-（4-氟-苄胺）吡啶的合成
• 3.2.4 氟吡汀的合成
• 3.3 环十三酮的探索合成
• 3.3.1 十五烷二酰氯的合成
• 3.3.2 乙烯酮聚体的合成
• 3.3.3 环十三酮的合成
• 3.4 小结
• 第四章 结构表征与谱图解析
• 4.1 所用测试方法及仪器型号
• 4.2 烯烃异构化底物及产物的表征
• 4.2.1 底物F 的红外表征
• 4.2.2 底物I 的红外表征
• 4.2.3 底物I′的红外表征
• 4.2.4 底物K′的红外表征
• 4.2.5 底物G′的红外表征
• 4.2.6 产物D 的核磁表征
• 4.2.7 产物E 的核磁表征
• 4.2.8 产物F 的核磁表征
• 4.2.9 产物H′的核磁表征
• 4.3 BAY43-9006 的表征
• 4.3.1 N-甲基-4-（4-氨基-苯氧基）吡啶-2-甲酰胺的核磁表征
• 4.3.2 BAY43-9006 的核磁表征
• 4.3.3 N-甲基-4-氯吡啶-2-甲酰胺的红外表征
• 4.3.4 4-氯-3-（三氟甲基）异氰酸苯酯红外表征
• 4.4 氟吡汀（Flupirtine）的表征
• 4.4.1 2-氨基-3-硝基-6-（4-氟-苄胺）吡啶的红外表征
• 4.4.2 2-氨基-3-硝基-6-（4-氟-苄胺）吡啶的核磁表征
• 4.4.3 氟吡汀（Flupirtine）的核磁表征
• 4.5 环十三酮的表征
• 4.5.1 十五烷二酰氯的红外表征
• 4.5.2 烯酮二聚体减压蒸馏产物的红外表征
• 第五章 结果与讨论
• 5.1 丙基碘和溴丙烯保护羟基
• 5.2 克莱森重排
• 5.3 N-甲基-4-氯吡啶-2-甲酰胺的处理
• 5.4 N-甲基-4-（4-氨基-苯氧基）吡啶-2-甲酰胺的合成
• 5.5 2-氨基-3-硝基-6-（4-氟-苄胺）吡啶的还原
• 5.6 氟吡汀的合成
• 5.7 2,3 一二氨基吡啶化合物的反应选择性
• 5.8 氟吡汀的稳定性
• 5.9 烯酮二聚体的合成
• 第六章 结论
• 参考文献
• 附录：符号简写的说明
• 发表论文和参加科研情况说明
• 致谢