论文摘要
目的:使用哮喘大鼠模型,研究白三烯受体拮抗剂和细胞周期蛋白D1对哮喘大鼠气道结构的影响,探讨白三烯受体拮抗剂和细胞周期蛋白D1对哮喘气道重塑的干预作用及可能的机制。方法:本实验分两部分组成,第一部分:将24只SD大鼠随机分成4组:A（正常对照组）、B（哮喘模型组）、C（地塞米松组）和D（孟鲁斯特组）。采用腹膜腔注射卵清蛋白、卡介苗和氢氧化铝混悬液致敏和重复雾化吸入卵清白蛋白法复制哮喘大鼠模型。最后一次激发24小时后各组大鼠行动物肺功能检查（检测气道基本阻力和静脉注射乙酰胆碱后气道阻力变化）;肺组织HE染色、并经光学显微镜和图像分析系统分析支气管管壁周长、气道面积、气道平滑肌面积等病理改变;经Manssion染色观察胶原的表达变化; ELISA法检测各组大鼠血清中LTD4含量的变化;免疫组织化学法检测气道平滑肌肌动蛋白-α的表达。第二部分:将16只SD大鼠随机分成2组:A（正常对照组）、B（哮喘模型组）,采用上述方法制作大鼠哮喘模型。对各组大鼠分别行肺组织病理、Manssion染色、细胞周期蛋白D1（免疫组织化学法和蛋白免疫印迹法）和气道平滑肌肌动蛋白-α（免疫组织化学法）检测。分析细胞周期蛋白D1和胶原、肌动蛋白-α的相关性。第一部分结果:（1）白三烯受体拮抗剂对哮喘大鼠病理的影响:光镜下可见哮喘模型组和治疗组大鼠气道粘膜破坏,杯状细胞表达增加,粘膜下大量炎症细胞浸润,基地膜增厚,平滑肌增殖,治疗组炎症轻于模型组。分析比较各组大鼠气道管壁面积、平滑肌面积结果显示:哮喘模型组大鼠气道管壁面积、平滑肌层面积均显著大于正常对照组;地塞米松组和孟鲁斯特组气道管壁面积、平滑肌厚度明显的少于哮喘组,但多于正常对照组;孟鲁斯特组表达略多于地塞米松组。（2）白三烯受体拮抗剂对哮喘大鼠肺功能的影响:哮喘组和治疗组大鼠气道基本阻力高于正常对照组（P<0.01）,孟鲁斯特组和地塞米松组低于哮喘模型组（P<0.05）;地塞米松组略低于孟鲁斯特组但没有统计学意义（P>0.05）。经静脉注射乙酰胆碱后哮喘组和治疗组大鼠气道气道阻力变化幅度高于正常对照组（P<0.01）;哮喘组高于孟鲁斯特组和地塞米松组（P<0.01）。最后一次激发时地塞米松组低于孟鲁斯特组（P<0.05）。（3）白三烯受体拮抗剂对哮喘大鼠胶原沉积的影响（Manssion染色）:与正常组比较,哮喘组、地塞米松组、孟鲁斯特组的胶原表达量明显增加（P<0.01）;激素治疗组和孟鲁斯特组的胶原表达量较哮喘组减少（P<0.01）,地塞米松组胶原表达量少于孟鲁斯特组（P<0.01）。（4）白三烯受体拮抗剂对哮喘大鼠血清白三烯水平的影响:模型组、孟鲁斯特组、地塞米松组大鼠血清中LTD4均高于正常对照组（P<0.05）,但三组之间没有显著性差异（P>0.05）。（5）白三烯受体拮抗剂对哮喘大鼠肺组织α平滑肌肌动蛋白表达的影响（免疫组化法）:哮喘模型组和治疗组大鼠肺组织中α-SMA的表达高于正常对照组（P<0.01）;孟鲁斯特组和地塞米松组低于哮喘模型组（P<0.01）;地塞米松组低于孟鲁斯特组（P<0.05）。第二部分结果:（1）病理结果:光镜下可见哮喘模型组大鼠气道粘膜破坏,杯状细胞表达增加,粘膜下大量炎症细胞浸润,基地膜增厚,平滑肌增殖。分析比较两组大鼠气道管壁面积、平滑肌面积结果显示:哮喘模型组大鼠气道管壁面积、平滑肌层面积均显著大于正常对照组。（2）胶原表达变化（Manssion染色）:与正常组比较,哮喘组气道周围和血管周围的胶原表达量明显增加（P<0.01）。（3）大鼠肺组织周期蛋白D1表达变化:哮喘模型组大鼠肺组织细胞周期蛋白D1（CyclinD1）的表达（免疫组化法和蛋白印迹法）高于正常对照组（P<0.01）。（4）大鼠气道平滑肌肌动蛋白α表达变化（免疫组化法）:哮喘模型组大鼠肺组织中α-SMA增多,着色加深,表达高于正常对照组（P<0.01）;（5）对哮喘组大鼠CyclinD1（蛋白印迹法）和α-SMA、胶原进行相关性分析结果显示: CyclinD1和α-SMA的表达变化成正相关（r=0.20,P<0.05）;CyclinD1与胶原的表达变化呈正相关（r=0.87,P<0.05）。哮喘组大鼠CyclinD1（免疫组化法）和α-SMA、胶原进行相关性分析结果显示: CyclinD1（免疫组化法）和α-SMA的表达变化成正相关（r=0.53,P<0.05）;CyclinD1与胶原的表达变化呈正相关（r=0.76,P<0.05）。结论:1.白三烯受体拮抗剂能够明显减轻支气管哮喘气道炎症、改善肺功能、减少胶原沉积、明显减少气道平滑肌肌动蛋白α表达（但白三烯受体拮抗剂并不能降低血清中白三烯D4水平）,认为白三烯受体拮抗剂能够改善临床症状,减轻哮喘气道重塑,延缓病情发展。2.在哮喘大鼠中细胞周期蛋白D1表达明显增多,与气道重塑程度（气道平滑肌肌动蛋白α和胶原沉积表达变化）呈正相关,从而推测在哮喘气道重塑的形成过程中细胞周期蛋白D1起着重要的调节作用。
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