论文摘要
目的和意义:探讨多环芳烃（PAHs）环境外暴露致机体早期生物学损伤,以至最终发展为肿瘤过程中的危险因素,进一步揭示各种环境因子和基因间的复杂关系,为多环芳烃暴露致机体损伤的微观危险度评价提供方法和模式。资料与方法:1. Meta分析:搜索PubMed,EMBASE和中国生物医学（CBM）三个数据库中关于XPC基因多态性(Lys939Gln, PAT-/+,和Ala499Val)和与吸烟相关的肿瘤的研究,共27篇已发表的文献进行meta分析。2.选取我国东北某大型钢铁公司某焦炉厂焦炉工人166名（暴露组）和该厂职业卫生研究所近3个月未去过焦化厂的69名医护人员（对照组）作为研究对象,测定其尿1-羟基芘浓度,彗星尾距,外周血淋巴细胞微核率,以及细胞色素P4501A1、细胞色素P450 2E1、谷胱甘肽S转移酶P1、环氧化物水化酶、XRCC1、ERCC2基因多态性。用通径分析和BP神经网络模型分析各影响因素与遗传损伤的关系。结果:1. Meta分析:（1）Lys939Gln基因多态性有14个研究共6797名病例和9018名对照,Lys/Gln基因型与癌症总体合并OR=0.99 （95% CI,0.92-1.06）,Gln/Gln基因型OR=1.16 （95% CI,1.05-1.28）;分层分析,Gln/Gln基因型与肺癌合并OR=1.28 （95% CI,1.07-1.53）,在亚洲人群组合并OR=1.21 （95% CI,1.03-1.43）。（2）对Ala499Val基因多态性,10个研究共5581名病例和6351名对照,癌症总体合并OR值分别为:Ala/Val基因型OR=0.94 （95% CI,0.84-1.06）（随机效应模型）,Val/Val基因型OR=1.24 （95% CI,1.08-1.42）（固定效应模型）;分层分析,Val/Val基因型与膀胱癌合并OR=1.33 （95% CI,1.06-1.68）,在高加索人,合并OR=1.41 （95% CI,1.16-1.71）。（3）PAT-/+基因多态性有16个研究共4514名病例和5538名对照, PAT+/-基因型OR = 0.98（95% CI,0.90-1.07）,PAT+/+基因型OR = 1.03（95% CI,0.91-1.16）。（4）基因-吸烟交互作用分析显示,在不吸烟者中,携带PAT+/+基因型者患肿瘤的危险度增高（OR = 1.44,95%CI 1.02-2.05;Q检验P = 0.766）,而携带PAT-/+基因型的不吸烟者患肿瘤的危险无显著性增加（OR = 0.99,95% CI 0.77-1.26）。2.通径分析结果表明,焦炉暴露和吸烟均是尿1-OHP浓度的重要影响因素,模型决定系数为0.75;对彗星尾距有显著影响的因素及其作用大小为:尿1-OHP浓度> XRCC1-exon9变异基因型>ERCC2-exon10变异基因型>XRCC1-exon6变异基因型,模型决定系数为0.22;对CBMN微核率有显著影响的因素及其作用大小为:焦炉暴露>尿1-OHP浓度>年龄>mEH3变异基因型>ERCC2-exon10变异基因型>XRCC1-exon6变异基因型,模型的决定系数为0.27。3.所构建的BP神经网络结构为17-8-1,微核的各影响因素中MIV值最大的为焦炉暴露（0.0011）,而其它影响相对较大的因素依次为,mEH3变异基因型,ERCC2-exon10变异基因型,XRCC1-exon10变异基因型,是否吸烟,其中mEH3变异基因型对微核起负作用。结论:质量良好的meta分析能在一定程度上弥补分子流行病学分析中样本量不足所带来的缺陷,得出更肯定的结论。XPC基因多态性在肿瘤的发生中有微弱的作用,并且存在基因与吸烟之间的交互作用。外源性因素,尤其是焦炉暴露在机体早期遗传损伤中发挥着重要的作用,其作用大于基因型。通径分析和神经网络模型能担任流行病学中筛选疾病危险因素的任务。