论文题目: 盐酸帕罗西汀结晶过程研究
论文类型: 博士论文
论文专业: 化学工程
作者: 任国宾
导师: 王静康
关键词: 晶型盐酸帕罗西汀,多晶型,破碎,最佳操作时间表
文献来源: 天津大学
发表年度: 2005
论文摘要: 盐酸帕罗西汀是一种选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取阻滞药,可用于治疗抑郁症,为抗抑郁新药。目前已知无水盐酸帕罗西汀存在4种晶型,分别为A、B、C、D型,针对目前国内外A晶型盐酸帕罗西汀制备过程中存在的步骤烦琐、晶体产品晶型不唯一以及溶剂残留过高等缺点,本文对A晶型盐酸帕罗西汀的制备过程进行了系统的研究。利用Cerius~2软件自带的晶体结构预测模块,以实验测得的A晶型盐酸帕罗西汀X-射线粉末衍射数据为晶体结构预测结果的检测与筛选标准,以粉末衍射数据指标化得到的空间群作为参考,最终确定了A晶型盐酸帕罗西汀晶体分子的空间结构;在此基础之上,进一步考察了半水盐酸帕罗西汀、A晶型盐酸帕罗西汀、盐酸帕罗西汀异丙醇化物之间的相对稳定性,从晶体结构的角度解释了三者之间晶型相互转换的原因。采用动态法测定了不同温度、16种单组元溶剂体系及1种双组元溶剂体系中的盐酸帕罗西汀的溶解度,利用6种研究固液相平衡的数学模型以及人工神经网络方法对实验数据进行模拟与分析;选用激光法测定了盐酸帕罗西汀在溶剂B中的介稳区,并考察了温度、搅拌速度以及溶液的降温速度对介稳区宽度的影响。借助于聚焦光束反射测量仪(FBRM)、粒子成像测量仪(PVM)、MalvernMastersizer粒度分析仪、差式扫描量热仪(DSC)、原子力显微镜(AFM)、透射电镜(TEM)与扫描电子显微镜(SEM)等先进分析手段对盐酸帕罗西汀的结晶过程特别是二次过程中的破碎问题进行了观察与研究,首次提出破碎过程中的最小粒径以及破碎介稳区的概念。采用矩量法确定了盐酸帕罗西汀结晶过程二次成核及晶体生长动力学方程;并从动力学实验数据出发,通过线性回归,得到破碎过程最小粒径、最大粒径、一次破碎过程所产生子晶个数、破碎介稳区宽度以及破碎分布函数、破碎速率函数等经验方程。在结晶热力学、结晶过程分析以及结晶过程动力学研究的基础之上,依据粒数衡算方程与质量衡算方程建立了可靠的盐酸帕罗西汀结晶过程数学模型,结合实验研究,优化了A晶型盐酸帕罗西汀的制备工艺。本研究所优化的A晶型盐酸帕罗西汀制备工艺已经成功完成了成果的工业转化。
论文目录:
第一章 前言
1.1 工业结晶
1.2 盐酸帕罗西汀
1.3 本文研究工作
第二章 多晶型现象
2.1 多晶型现象
2.2 多晶型物的稳定性
2.3 结晶过程中多晶型现象的控制
2.4 多晶型物的研究手段
2.5 小结
第三章 盐酸帕罗西汀晶体构筑及结构分析
3.1 文献综述
3.2 实验研究
3.3 粉末衍射数据的指标化
3.4 PXHAA 晶体结构预测
3.5 PXHAA 晶习预测
3.6 讨论
3.7 小结
第四章 盐酸帕罗西汀结晶热力学
4.1 文献综述
4.2 实验研究
4.3 结果与讨论
4.4 小结
第五章 盐酸帕罗西汀结晶过程分析
5.1 文献综述
5.2 PXH 结晶过程分析与实验研究
5.3 小结
第六章 盐酸帕罗西汀结晶过程动力学研究
6.1 文献综述
6.2 聚集与破碎模型
6.3 PXH 结晶过程粒数衡算方程参数求解的数学模型建立
6.4 实验研究
6.5 结果与讨论
6.6 小结
第七章 盐酸帕罗西汀结晶过程模拟与工艺优化
7.1 文献综述
7.2 结晶过程数学模型的建立与求解
7.3 PXHAA 制备
7.4 工艺优化
7.5 小结
第八章 结论与建议
8.1 结论
8.2 论文创新点
8.3 建议
符号说明
参考文献
发表文章 攻博期间论文发表及参加科研情况
附录
致谢
发布时间: 2006-05-24
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