磷酸川芎嗪固体分散体缓释片的研究

论文摘要

固体分散体是由药物与载体混合制成的高度分散的固体分散体系。近年来,又有国内外学者用水不溶性聚合物、肠溶性聚合物、脂质材料等为载体制备缓释固体分散体,为缓释制剂的制备开辟了一条新途径。本文选用水溶性药物磷酸川芎嗪（TMPP）为模型药,采用水不溶性载体乙基纤维素（EC）,加入适当的释放调节剂聚乙烯基吡咯烷酮（PVP）,将其制成缓释固体分散体,然后将缓释颗粒压制成片,从而减少服药次数,有效的提高药物的生物利用度,减少药物的不良反应,以期为水溶性药物缓释制剂的研究提供了一种可行性方法。建立了紫外分光光度法,用于磷酸川芎嗪基本理化性质、固体分散体溶出度和含量的测定、片剂释放度和含量的测定;建立了高效液相色谱法,用于检测家犬体内血药浓度。运用单向灌流模型、采用高效液相色谱法对药物的质量浓度进行检测,分别研究灌流速度、药物质量浓度、pH值以及吸收部位对磷酸川芎嗪吸收的影响。在研究磷酸川芎嗪缓释固体分散体的制备过程中,考察了以不同黏度、不同比例的EC为载体以及加入不同种类、不同比例的PVP对药物释放的影响。采用正交实验设计,确立了磷酸川芎嗪缓释固体分散体的处方。通过DSC及X-射线衍射实验证明药物的结晶峰消失,以无定型的形式存在于固体分散体中。将制备的固体分散体粉末压制成片,通过研究填充剂的种类和用量、崩解剂的种类和用量对药物释放的影响,确立了磷酸川芎嗪固体分散体缓释片的处方。通过对制粒方法和制片压力对药物释放的影响,优化了制片的工艺流程。释药曲线拟合结果表明,Higuchi方程能很好地描述体外释药行为。以普通片为对照,研究了磷酸川芎嗪固体分散体缓释片家犬体内药动学及生物利用度。结果表明,药时曲线用隔室模型解析体内配置过程符合一室模型。与普通片相比,缓释片的达峰时间与平均滞留时间极显著延长（P<0.01）,达峰浓度极显著降低（P<0.01）,AUC值显著增加（P<0.05）,相对生物利用度125.4%。结果表明,该制剂与市售普通片相比,缓释效果明显,且提高了生物利用度,经Warner-Nelson法验证,体内外相关性较好。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 前言
• 1 固体分散体技术
• 2 模型药磷酸川苟嗓
• 3 研究本科题的一些思考
• 第一章 处方前研究
• 1 仪器与材料
• 2 磷酸川芎嗪的理化性质
• 2.1 紫外吸收特征
• 2.2 平衡溶解度
• 2.3 表观油水分配系数
• 3 药物与辅料的相互作用
• 3.1 高效液相色谱条件
• 3.2 试验方法与结果
• 4 讨论与小结
• 第二章 磷酸川芎嗪大鼠在体肠吸收的研究
• 1 仪器和材料
• 2 HPLC分析方法的确定
• 2.1 色谱条件
• 2.2 空白干扰实验
• 2.3 标准曲线的绘制
• 2.4 回收率的测定
• 2.5 肠循环液中磷酸川芎嗪的稳定性
• 3 大鼠在体肠吸收单向灌流法
• 3.1 实验过程
• 3.2 灌流液体积的校正
• 3.3 数据处理
• 3.4 影响药物肠吸收的因素
• 3.4.1 灌流速度对肠吸收的影响
• 3.4.2 药物浓度对肠吸收的影响
• 3.4.3 介质pH值对肠吸收的影响
• 3.4.4 吸收部位对肠吸收的影响
• 4 讨论
• 5 小结
• 第三章 磷酸川芎嗪固体分散体的制备
• 1 仪器与材料
• 2 体外分析方法的建立
• 2.1 含量测定方法
• 2.1.1 测定波长的选择
• 2.1.2 标准曲线的制备
• 2.1.3 回收率试验
• 2.1.4 精密度试验
• 2.1.5 含量测定方法
• 2.2 体外释放度测定方法的建立
• 2.2.1 溶出介质及测定波长的选择
• 2.2.2 固体分散体释放度测定方法
• 3 磷酸川芎嗪固体分散体的制备
• 3.1 磷酸川芎嗪/载体物理混合物的制备
• 3.2 磷酸川芎嗪固体分散体的制备方法
• 3.3 磷酸川芎嗪固体分散体的处方筛选
• 3.3.1 难溶性载体的选择
• 3.3.2 EC种类及比例对释放度的影响
• 3.3.3 释放调节剂种类的选择
• 3.3.4 PVP用量对释放度的影响
• 3.3.5 正交试验设计
• 3.4 制备工艺对释放度的影响
• 3.4.1 旋转蒸发温度对释放度的影响
• 3.4.2 粉碎粒度对释放度的影响
• 3.5 固体分散体的鉴定
• 3.5.1 DSC检测
• 3.5.2 X-衍射
• 4 讨论
• 5 小结
• 第四章 磷酸川芎嗪固体分散体缓释片的制备
• 1 仪器与材料
• 2 体外分析方法的建立
• 2.1 含量测定方法的建立
• 2.1.1 测定方法
• 2.1.2 回收率试验
• 2.1.3 精密度试验
• 2.2 释放度测定方法
• 3 磷酸川芎嗪固体分散体缓释片的制备
• 3.1 制备工艺
• 3.2 处方筛选
• 3.2.1 填充剂种类的选择
• 3.2.2 填充剂用量的选择
• 3.2.3 崩解剂种类的选择
• 3.2.4 崩解剂用量的选择
• 3.2.5 处方的确定
• 3.3 制备工艺对药物释放的影响
• 3.3.1 制粒工艺对药物释放的影响
• 3.3.2 制片压力对药物释放的影响
• 3.4 释放条件对药物释放的影响
• 3.4.1 溶出装置对药物释放的影响
• 3.4.2 转速对药物释放的影响
• 3.5 释放均一性的考察
• 3.6 体外释药特征
• 4 讨论
• 5 小结
• 第五章 磷酸川芎嗪固体分散体缓释片在家犬体内药物动力学研究
• 1 仪器和材料
• 2 磷酸川芎嗪的血浆样品分析方法建立及体内评价
• 2.1 色谱条件
• 2.2 溶液的制备
• 2.3 血浆样品的处理与分析
• 2.4 分析方法的确证
• 2.4.1 方法专属性
• 2.4.2 标准曲线与定量下限
• 2.4.3 方法精密度
• 2.4.4 提取回收率
• 3 磷酸川芎嗪固体分散体缓释片家犬体内血药浓度的测定
• 3.1 服药方案及样品采集
• 3.2 样品的测定
• 4 数据处理
• 4.1 隔室模型拟合结果
• 4.2 非隔室模型拟合结果
• 4.3 相对生物利用度
• 4.4 体内外相关性
• 5 讨论
• 6 小结
• 全文结论
• 参考文献
• 致谢
• 发表文章