论文摘要
粘细菌能够合成多种具有抗癌、抗细菌、抗真菌、免疫调节等生物学活性的天然产物。至今已经从粘细菌次级代谢物中鉴定了100种以上的基本化学结构和600多种结构衍生物,约占微生物来源总数的3.5%。而粘细菌中分离的天然产物中一半左右来自纤维堆囊菌属,并且几乎100%的纤维堆囊菌菌株都能够产生生物学活性次级代谢产物,其代谢产物的化学结构和生物活性作用机制的多样性甚至可以与著名的链霉菌类群相比拟。目前测定的模式粘细菌基因组都大于9 Mb,其中纤维堆囊菌更具有迄今为止最大的原核生物基因组(如So ce56基因组大小为12.2 Mb),大量的基因被“奢侈”地用来合成许多复杂的次级代谢产物,必将蕴藏着异常丰富的基因资源。 So0157-2是本实验室从盐水湖岸边分离鉴定的一株兼性嗜碱纤维堆囊菌,独特的自然生境使该菌株在形态发生和培养条件上均表现出一定的特殊性。前期生物学活性分析结果证实So0157-2可以产生包括埃博霉素(epothilones)在内的多种生物活性物质,为重要的药源菌。论文首先成功构建并扩增保存了纤维堆囊菌So0157-2基因组粘粒文库,获得的文库能够覆盖完整基因组至少16次,充分保证了文库的完整性,为今后筛选各种次级代谢合成、形态发生、生理分化、表达调控相关的基因或基因簇奠定了基础。 聚酮类化合物是复杂天然产物中的重要家族。广谱生物学活性使其成为商业、临床和工业上重点寻求和探讨的分子对象。它们由大型多酶复合体催化羧酸单体连续缩合而形成,该酶复合体称为聚酮合酶即PKSs(Polyketide synthases)。模块PKSs是聚酮合酶家族中的独特类群,表现出极其丰富的结构和功能。尽管粘细菌已成为次级代谢和基因组研究的新焦点,但粘细菌来源的模块聚酮化合物生物合成基因簇报道仍相对较少,通过检索仅发现14例,其中1/3的研究来自近2年内的报道。经分析发现,与放线菌来源的典型模块PKSs不同,粘细菌来源的模块聚酮化合物结构中常常存在独特的化学基团,其所对应的基因簇也存在各种新颖的组织结构模式。 在完成So0157-2基因组文库工作的基础上,本文进一步以PKSs中相对保守的酮基合酶基因(ks,β-ketoacyl-ACP synthase)制备探针,对约4000个粘粒文库克隆进行了杂交筛选,获得并保存了上百个kss阳性粘粒克隆,为资源菌So0157-2中模块PKSs基因的进一步丌发利用提供了必要条件。 埃博霉素(epothilones)是由纤维堆囊菌(Sorangium cellulosum)产生的模块聚酮化合物。作为极具潜力的抗癌药,埃博霉素的分子结构与生物合成特点激
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