论文摘要
(S)-3-氯-1-苯丙醇是手性药物(R)-托莫西汀合成中重要的手性砌块。此外,(S)-3-氯-1-苯丙醇还可用来合成氟西汀和尼索西汀,这三种药物都是目前临床上使用广泛的抗抑郁症药物。利用生物法进行(S)-3-氯-1-苯丙醇的制备,具有重要的现实意义和经济利益。从实验室保藏菌种中筛选出一株对3-氯-1-苯丙酮具有良好转化能力的酿酒酵母菌株。在水相体系中,经过20h的反应,可以实现15mmol/L底物浓度下65%的产率和98%的对映体过量率。经过对单一水相体系中的反应特性进行研究,发现在采用酿酒酵母不对称还原3-氯-1-苯丙酮的反应进程中,体系中不存在底物抑制与产物抑制,但产物对细胞的毒性限制了产率的提高。适当浓度的添加物(Tween80和β-环糊精)可提高产率:当反应体系中Tween80浓度为2.0mmol/L,β-环糊精浓度为5.0mmol/L时,产率从对照组的64.7%分别提高到73.8%和70.6%。说明同时具有包结作用和改善细胞膜渗透性的Tween-80提高产物得率的效果优于仅具有包结作用的β-环糊精。但对于产物e.e.值而言,两种包结物对其基本无影响。考察了酿酒酵母在水/有机溶剂两相体系中的不对称还原。在水/正己烷两相体系中,水/正己烷两相相体积比为10/1.5(mL/mL),初始底物浓度20mmol/L,细胞浓度为100g/L,辅助底物葡萄糖为70g/L时,在28℃、pH9.0、150r/min下反应40h,产率和e.e.值可分别达到84%和98%。相比于单一水相体系,水/正己烷两相体系可提高底物浓度并使产率得到大幅提高。继续考察含离子液体的水/正己烷两相体系中酿酒酵母对底物的不对称还原,以期获得更好的产率和e.e.值,结果表明,选用的9种离子液体即使在很低的浓度下也会对反应产生抑制,不利于反应的进行。另外,研究了单一水相体系和两相体系对酵母细胞生物学特性的影响。实验结果显示,不同的反应体系对细胞膜完整性影响不大,但对细胞膜的流动性产生了不同的影响。
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