论文摘要
目的临床观察研究核苷类似物拉米夫定、恩替卡韦抗病毒治疗乙肝病毒相关慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）早中期患者的疗效和安全性。分析慢加急性HBV-ACLF影响预后的因素。了解HBV-ACLF患者外周血NK细胞的频率及功能变化及其在肝衰竭发病机制中的可能作用方法采用前瞻性随机开放平行对照临床实验设计,设基础治疗组、拉米夫定100mg/d+基础治疗组及恩替卡韦0.5mg/d+基础治疗组三组进行对照观察研究。自2006年5月至2009年3月,共入组病人316例。279例有效病例进入结果分析。多组资料均数比较采用F检验；率的比较采用卡方检验,生存率应用Kaplan-meire法（Log-Rank检验）进行分析比较。预后影响因素分析采用COX回归模型,P<0.05为统计学显著意义。统计分析在SPSS13.0统计分析上完成。横断面观察HBV-ACLF进展期患者外周血NK细胞的频率、表型和功能特点,探讨NK细胞变化在肝衰竭发病机制中的作用。结果1.治疗4周时HBV-ACLF患者总生存率为81.2%,基础治疗组,拉米夫定和恩替卡韦抗病毒治疗三个组无显著差异（p>0.05）；但拉米夫定治疗组累积12周生存率（69.2%）,24周生存率（65.8%）；恩替卡韦组累积12周生存率（67%）,24周生存率（60.1%）都显著高于未使用抗病毒药物组的累积12周生存率（42%）和24周生存率（42%）,（分别为p=0.045,p=0.04）：拉米夫定组与恩替卡韦组生存率无明显差异（p>0.05）。2.治疗4周时HBVDNA下降超过100倍的患者比率分别为恩替卡韦组72.4%,拉米夫定组62.0%,两者无显著统计学差异（p>0.05）,但均显著高于基础治组26.1%（x2=34.0186 p=0.000）。治疗4周内并发症发生率依次为腹水（79.45%）、肝性脑病（47.67%）、自发性腹膜炎（32.19%）、肝肾综合征（10.27%）、消化道出血（0.04%）。上述并发症发生率各组间无显著差异（p>0.05）3.基线MELD评分>30组患者的病死率（52.2%）显著高于MELD评分≤30组病死率（37.4%）（x2=3.920,p=0.048）,分层分析结果显示,MELD评分>30组,抗病毒治疗组病死率（40.9%）显著低于非抗病毒治疗组病死率（81.7%）（x2=4.323,P=0.038）;而MELD评分≤30组抗病毒治疗组与非抗病毒治疗的病死率分别为31.2%和49.7%,两者无显著差异（x2=2.568,P=0.109）。基线血清HBVDNA病毒载量HBVDNA>103患者组,抗病毒治疗患者的病死率（35.6%）显著低于基础治疗组的病死率（61.2%）（x2=5.014,P=0.025）；而HBVDNA<103患者组,抗病毒治疗与基础治疗组之间病死率无差异（x2=0.325,p=0.569）。4.预后的因素COX模型分析结果显示,未接受抗病毒药物ACLF早、中期患者患者死亡风险下降,相对危险度为0.597（P=0.030）；死亡风险最大的因素是肝肾综合征,相对危险度为2.186（p=0.021）；其它增加死亡风险的独立因素还有电解质紊乱,相对危险度为2.075（P=0.000）；肝性脑病的相对危险度为1.864（P=0.000）5.诱因调查：279例患者中有118例患者记录到可能的发病诱因,占42.63%。最常见的前三位诱因为1)劳累39例（33.05%）；2)感染,22例,占18.64%；3)停用核苷类似物药物相关21例（17.79%）,其中1例患者因病毒突破变异后换用干扰素治疗期间发生肝衰竭,2例因病毒突破停药,其余18例均为治疗有效期间各种原因导致停药,包括经济,医嘱或患者自行停药,停药出现肝衰竭的患者中开始首次抗病毒治疗前为肝硬化ChildB级以上患者有15例,占71.43%。6. HBV-ACLF患者NK细胞表面活化分子CD38、CD69及HLA-DR表达显著升高,同时NKp46, NKp44 and NKp30功能活化受体表达上调,而NCD158a/b功能抑制受体表达下降。结论1.核苷类似物恩替卡韦及拉米夫定治疗HBV-ACLF早中期患者12周后可以显著降低病死率,提高生存率。2.治疗前MELD评分>30或HBVDNA>103患者接受拉米夫定或恩替卡韦抗病毒治疗疗效更显著。3.生存分析显示4个独立影响因素包括抗病毒治疗、肝肾综合征、电解质紊乱和肝性脑病。4.不合理应用核苷类似物抗病毒治疗已成为HBV-ACLF发病的重要诱因,有肝硬化背景的乙肝患者应长期服用核苷类似物抗病毒治疗,慎重停药。5. HBV-ACLF患者外周血NK细胞处于高活化状态,可能在肝衰竭的发病机制中起重要作用。
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