论文摘要
药物制剂的基本要求应该是安全、有效、稳定,其稳定性对保证制剂安全有效是非常重要的。药物溶解度的大小直接影响药物在体内的溶出和生物利用度,严重影响浓度依赖型药物的临床疗效。因此,增加不稳定药物的稳定性以及改善难溶性药物的溶解性已经引起人们的广泛关注,成为药剂学研究的重要课题之一。包合物在药剂研究领域很活跃,在20世纪50年代研究人员已经认识到包合物对药物的性质有影响,如包合物增加药物溶解度和稳定性、影响药物在体内的吸收、分布,起效时间等。近年来,人们注意到CD对药物具有包合作用,能与药物形成药物-环糊精包合物,以此改善药物溶解性,提高药物稳定性等。目前应用最广泛的环糊精是β-CD。但是,β-CD溶解性不好;同时,在应用过程中发现有较大的肾毒性和溶血作用等,从而限制了其应用。因此,基于溶解度、易于包合性和用药安全性方面的考虑,有必要对β-CD进行修饰与改造。本文从对β-CD的修饰出发,合成了一类高水溶性β-CD衍生物――SPE-β-CD,通过对氟康唑（Flu）的包合作用,研究该β-CD衍生物的优异性能。实验研究内容和结果如下:①本文以β-CD和1,3-丙烷磺内酯为主要原料,通过选择反应条件,实现了对β-CD上特定位置羟基（-OH）的取代,以及产物取代度DS的控制,制备了3种不同DS的SPE-β-CD。采用葡聚糖凝胶柱层析和膜分离两种方法分离、纯化反应液,最后通过低温冷冻干燥得到产品。通过红外光谱法、1H核磁共振谱法、13C核磁共振谱法、电喷雾质谱法和元素分析法定性、定量鉴定SPE-β-CD。结果表明,本文所用的合成方法能实现对β-CD中C-6位-OH的选择性取代,较好地控制了产物的DS。②采用连续浓度梯度法确定氟康唑与各类环糊精的包合摩尔比,用超声波法分别制备了Flu-β-CD、Flu-HP-β-CD、Flu-M-β-CD和Flu-SPE7-β-CD四种包合物,通过收率、含药量、包封率和溶出度四个方面,其中,以包峰率和溶出度为主要评价标准,评价四种环糊精对Flu的包合性能,实验结果表明四种CD对Flu的包合性能依次为:SPE7-β-CD>M-β-CD>HP-β-CD>β-CD。本文通过向β-CD的葡萄糖环上引入带负电荷的磺丙基（-CH2-CH2-CH2-SO3-）实现对β-CD的修饰,从而实现了对微溶性药物――氟康唑的包合。③分别测定了Flu与β-CD、HP-β-CD、M-β-CD和SPE7-β-CD在25℃、37℃和45℃三种温度下的相溶解度数据。结果表明,与β-CD、HP-β-CD、M-β-CD和SPE7-β-CD发生包合后,Flu的溶解度均得到较好的提高。其中,以SPE7-β-CD对Flu增溶效果最好,与SPE7-β-CD形成包合物后,Flu溶解度能达到药典规定的注射制剂要求范围。从平衡常数的角度分析四种环糊精对Flu的包合效果,平衡常数数据显示:SPE7-β-CD>M-β-CD>HP-β-CD>β-CD。另外,从平衡常数K可以看出,37℃时包合平衡常数比25℃和45℃下的平衡常数都要高,这说明,该包合过程在此温度下较易进行。