米非司酮全合成关键中间体的合成研究

论文摘要

米非司酮是一种临床上广泛使用的抗早孕药物,具有高效低毒的特点。随着研究的进行,米非司酮的临床应用越来越广泛。现有的米非司酮的合成路线,大多存在着反应步骤较长、收率较低、合成思路单一等缺点。在查阅大量文献和反复论证后,我们提出了一条全新的米非司酮的全合成路线。该路线的特点在于利用[2.2.1]庚烷衍生物来进行手性控制并在碱性条件下一步合成米非司酮的ABC三个环,用最短的步骤实现所有手性中心的合成,原料易得,方法简便。这条路线不仅对降低米非司酮的合成成本具有重要意义,还为米非司酮的类似物及其他甾体分子的全合成提出了一种全新的思路。在经过了多条合成路线的探索以后,我们成功合成了上述新路线中的两个关键中间体7-甲基-7-（4-二甲氨基）苯乙基-二环[2.2.1]庚烷-5-烯-2-酮和7,7-邻苯二氧-1-辛烯-3-酮。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 前言
• 第一节 米非司酮的概况
• 1.1 米非司酮的概况
• 第二节 米非司酮的作用机制
• 2.1 米非司酮在分子水平的作用机制
• 2.2 米非司酮的生理活性
• 第三节 米非司酮的临床应用进展
• 3.1 终止妊娠
• 3.2 避孕
• 3.3 子宫内膜异位症和腺肌病
• 3.4 更年期功能失调性子宫出血
• 3.5 含甾体激素的各种肿瘤
• 3.6 其他
• 第四节 米非司酮及其类似物的构效关系
• 第二章 现有的米非司酮的合成路线
• 第一节 米非司酮的合成路线一――以醋酸双烯妊娠烯酮为原料
• 1.1 4,9-雌甾二烯-3,17-二酮的合成方法
• 1.2 法国专利报道的米非司酮的合成方法
• 1.3 美国专利报道的米非司酮的合成方法
• 1.4 德国专利报道的米非司酮的合成方法
• 1.5 中国专利报道的米非司酮的合成方法
• 1.6 其他文献报道的改进合成方法
• 第二节 米非司酮的合成路线二――以雌酚酮为原料
• 2.1 以雌酚酮作为起始原料的米非司酮的合成方法
• 2.2 雌酚酮的合成方法
• 第三节 米非司酮的合成路线三――以β-萘酚为原料
• 3.1 以β-萘酚为起始原料的米非司酮的合成方法
• 第四节 小结
• 第二章 目标化合物的设计以及合成路线
• 第一节 新的米非司酮的全合成路线设计
• 1.1 本课题的意义和目的
• 1.2 米非司酮的全合成路线设计
• 1.3 中间体7-甲基-7-（4-二甲氨基）苯乙基-二环[2.2.1]庚烷-5-烯-2-酮（31）的合成路线设计及选择
• 1.4 中间体7,7-邻苯二氧-1-辛烯-3-酮（48）的合成路线设计及选择
• 第三章 合成实验部分
• 第一节 实验材料及仪器
• 1.1 仪器与设备
• 1.2 试剂
• 第二节 7-甲基-7-（4-二甲氨基）苯乙基-二环[2.2.1]庚烷-5-烯-2-酮（31）的合成
• 2.1 7-甲基-7-（4-二甲氨基）苯乙基-二环[2.2.1]庚烷-5-烯-2-酮（31）的合成路线
• 2.2 合成实验部分
• 2.2.1 2-甲基-2-对硝基苯乙基-1,3-环戊二酮（59）
• 2.2.2 2-甲基-2-对硝基苯乙基-1,3-环戊二醇（60）
• 2.2.3 对甲基苯磺酸2-甲基-2-对硝基苯乙基-1,3-环戊二醇酯（61）
• 2.2.4 2-甲基-2-对硝基苯乙基-1,3-环戊二烯（62）
• 2.2.5 7-甲基-7-对硝基苯乙基-2-氯-二环[2.2.1]庚烷-5-烯-2-腈（64）
• 2.2.6 7-甲基-7-对氨基苯乙基-2-氯-二环[2.2.1]庚烷-5-烯-2-腈（67）
• 2.2.7 7-甲基-7-（4-二甲氨基）苯乙基-2-氯-二环[2.2.1]庚烷-5-烯-2-腈（68）
• 2.2.8 7-甲基-7-（4-二甲氨基）苯乙基-二环[2.2.1]庚烷-5-烯-2-酮（31）
• 2.2.9 N,N-二甲基苯乙基氯（51）
• 2.2.10 2-甲基-2-二甲氨基苯乙基-1,3-环戊二酮（53）
• 2.2.11 对氨基苯乙基溴（57）
• 2.2.12 对二甲氨基苯乙基溴（58）
• 2.2.13 2-甲基-2-对氨基苯乙基-1,3-环戊二烯（63）
• 2.2.14 2-甲基-2-对二甲氨基苯乙基-1,3-环戊二烯（55）
• 第三节 7,7-邻苯二氧-1-辛烯-3-酮（48）的合成
• 3.1 7,7-邻苯二氧-1-辛烯-3-酮（48）的合成路线
• 3.2 合成实验部分
• 3.2.1 2-氰乙基-乙酰乙酸乙酯（77）
• 3.2.2 5-氧代己腈（78）
• 3.2.3 5,5-邻苯二氧己腈（79）
• 3.2.4 5,5-邻苯二氧己醛（80）
• 3.2.5 7,7-邻苯二氧-1-辛烯-3-醇（81）
• 3.2.6 7,7-邻苯二氧-1-辛烯-3-酮（48）
• 第四章 实验结果与讨论
• 第一节 结果与讨论
• 1.1 2-甲基-2-对硝基苯乙基-1,3-环戊二酮（59）
• 1.2 2-甲基-2-对硝基苯乙基-1,3-环戊二烯（62）
• 1.3 7-甲基-7-对硝基苯乙基-2-氯-二环[2,2,1]庚烷-5-烯-2-腈（64）
• 1.4 7-甲基-7-对氨基苯乙基-2-氯-二环[2.2.1]庚烷-5-烯-2-腈（67）
• 1.5 7-甲基-7-（4-二甲氨基）苯乙基-2-氯-二环[2.2.1]庚烷-5-烯-2-腈（68）
• 1.6 5-氧代己腈（78）
• 1.7 5,5-邻苯二氧己腈（79）
• 1.8 5,5-邻苯二氧己醛（80）
• 1.9 7,7-邻苯二氧-1-辛烯-3-醇（81）
• 1.10 7,7-邻苯二氧-1-辛烯-3-酮（48）
• 第五章 总结与展望
• 参考文献
• 图谱
• 致谢
• 攻读硕士学位期间发表的学术论文