论文摘要
目的研究联合瑞芬太尼全麻下静脉输注咪唑安定的临床药代动力学。方法1．建立高效液相色谱-紫外检测法（HPLC-UV）测定人血浆咪唑安定浓度的方法：人血浆1ml加安定内标、NaOH碱化后，用正己烷：二氯甲烷：异丙醇=64∶33∶3萃取。以Agilent XDB-C18（4.6mm×250mm，5μm）为固定相；含0.02mol／LNaH2PO4的水溶液-乙腈（52∶48），内含三乙胺0.02％为流动相，流速1.0ml／min，紫外检测波长为223nm。2．咪唑安定药代动力学参数的研究：选择14例咪唑安定全麻手术患者，以10～20μg／kg／min速度静脉泵注，咪唑安定注药前、注药后1、3、5、7、10、15、20min和停药后5、15、30、45、60、120、240、360、720、1080、1440min分别抽取桡动脉血3ml，应用HPLC-UV检测血浆咪唑安定浓度，DAS2. 1. 1软件包计算药代动力学参数。3．利用所得参数以XLMEM软件进行模拟静脉麻醉靶控输注模式，并与Minto和Schnider的两组参数模拟的结果进行对比。4．临床评价：9例择期手术病人，选用实验2所得咪唑安定药代动力学参数，利用单片机控制注射泵靶控输注咪唑安定完成临床麻醉，检测咪唑安定实测血药浓度并与预测值比较。计算咪唑安定样本的执行误差（PE）、执行误差的绝对值（absPE）、稳定误差（CE）、稳定误差的绝对值（absCE）、执行误差的中位数（MDPE）、执行误差绝对值的中位数（MDAPE）、稳定误差的中位数（MDCE）、稳定误差绝对值的中位数（MDCE）。结果1．在223nm的色谱条件下咪唑安定在10.0～1600.0ng／ml范围内线性关系良好（r=0.9991），最低检测浓度为1.0ng／ml。25、400、1600ng／ml方法回收率分别为（103.786±6.167，96.052±6.006，98.942±5.647）％，提取回收率分别为（82.178±1.578，86.050±1.822，86.308±2.804）％，日内精密度和日间精密度均大于90％。2．咪唑安定注射后血药浓度-时间曲线可用开放性三室模型描述：权重系数为1，其中t1／2α=9.5842±3.032975min，t1／2β=85.3677±24.54408min，t1／2γ=339.7365±99.77279min，V1=0.1821±0.060627L／kg，CL=119.4344±32.31382ml·h-1·kg-1，K10(min-1)=0.0458±0.013278，K12(min-1)=0.0863±0.020904，K21(min-1)=0.0175±0.004539，K13(min-1)=0.0133±0.004437，K31(min-1)=0.0024±0.000599。t1／2α、t1／2β、t1／2γ、CL与国外文献报道的一致，而V1偏低。3．本实验参数模拟的用药量在初期偏小，后期偏大。4．评价研究中实测血标本PE、absPE、CE、absCE分别为-2.3512％、13.4656％、0％、1.3823％，误差＜15％，系统精度良好。MDPE、MDAPE、MDCE、MDACE分别为-3.1467％、13.5920％、0％、1.1648％，系统稳定性良好。实测浓度与预测浓度呈线性相关（r=0.999）。结论1．检测方法准确，灵敏，专一性好，适用于临床咪唑安定血药浓度检测。2．所得参数与国外文献报道有一定差异，可将本组咪唑安定药代动力学参数嵌入靶控输注系统，对本参数进一步评价。3．与国外参数相比较，本结果中央室分布容积偏小，用药易于达到平衡，而清除速率较快。可能更适合国人使用。4．应用本组咪唑安定药代学参数嵌入TCI系统用于中国人临床麻醉，系统的精度和稳定性较好，临床麻醉安全、有效。