重组抗CD20人源化单克隆抗体的非临床药代动力学与药效动力学研究

重组抗CD20人源化单克隆抗体的非临床药代动力学与药效动力学研究

论文摘要

目的:研究重组抗CD20人源化单克隆抗体(rh-anti-CD20zumAb)在猕猴体内的药代动力学/药效动力学(PK/PD)特征。方法:采用流式细胞法研究rh-anti-CD20zumAb在猕猴体内的药代动力学与药效动力学,并进行PK/PD相关分析;采用放射性同位素标记法结合TCA酸沉淀法与凝胶高效液相色谱分析方法(SHPLC)研究rh-anti-CD20zumAb静脉滴注(vd)给药后rh-anti-CD20zumAb在猕猴体内的分布、代谢和排泄的情况。结果和结论:1、猕猴静脉滴注rh-anti-CD20zumAb低、中、高三个剂量之比为1:3:10,峰浓度(Cmax)比为1:2.2:7.5,药时曲线下面积(AUC)之比为1:2.5:4.9。AUC的增加与剂量的增加不成正比,提示随着药物滴注剂量增大药物在体内的药动学行为可能存在非线性的过程。2、猕猴每周静脉滴注给药1次(30 mg·kg-1)rh-anti-CD20zumAb,连续给药4次,蓄积因子为1.8±0.5(P<0.05)提示可能有药物的蓄积。3、流式细胞仪检测正常猕猴CD20阳性的B淋巴细胞平均值为23.8 %±7.7 %。静脉滴注不同剂量rh-anti-CD20zumAb后30min内猕猴血中B淋巴细胞均低于0.2 %,至药后20天除小剂量组外其余各组仍未检测到B淋巴细胞,表明各个药物剂量达到了对正常CD20阳性B-淋巴细胞的迅速和长效作用及恢复的剂量依赖性。4、放射性同位素(125I)标记rh-anti-CD20zumAb(10 mg·kg-1)给予猕猴vd后组织分布结果显示:放射性主要分布在血清、肾、脾、肝、肺、骨髓、心脏等,与其他生物技术药物相比该药物在骨髓和脾脏中有较高的浓集。5、rh-anti-CD20zumAb在脑组织浓度较低,表明不易透过血脑屏障。6、rh-anti-CD20zumAb代谢物主要经泌尿系统排泄,少量从粪中排出。7、空白猴血浆体外加入125I-rh-anti-CD20zumAb,在4℃平衡12小时后进行SHPLC分析,未见与血浆蛋白结合与降解。

论文目录

  • 中文摘要
  • 英文摘要
  • 前言
  • 第一部分 猕猴静脉滴注rh-anti-CD202umAb 后的药代动力学研究
  • 一、材料与方法
  • 1、药物和试剂
  • 2、主要仪器设备
  • 3、实验动物
  • 4、实验方法
  • 4.1 实验设计和分组
  • 4.2 流式细胞技术进行PK 研究
  • 4.2.1 技术原理
  • 4.2.2 实验方法
  • 4.2.3 操作步骤
  • 4.2.4 试验结果的计算
  • 5. PK 参数的计算和统计分析
  • 二、实验结果
  • 1、猕猴静脉滴注rh-anti-CD20zumAb 后的药代动力学
  • 1.1 流式细胞技术的方法学确证
  • 1.1.1 特异性
  • 1.1.2 灵敏度和可靠定量低限
  • 1.1.3 定量范围和精密度
  • 1.1.4 准确度
  • 1.1.5 血浆稀释准确度
  • 1.1.6 小结
  • -1)的PK 研究'>1.2 猕猴单次静脉滴注rh-anti-CD20zumAb(10 mg·kg-1)的PK 研究
  • -1)的PK 研究'>1.3 猕猴单次静脉滴注rh-anti-CD20zumAb(30 mg·kg-1)的PK 研究
  • -1)的PK 研究'>1.4 猕猴单次静脉滴注rh-anti-CD20zumAb(100 mg·kg-1)的PK 研究
  • -1)的PK 研究'>1.5 猕猴多次静脉滴注rh-anti-CD20zumAb(30 mg·kg-1)的PK 研究
  • 三、小结
  • 第二部分 猕猴静脉滴注rh-anti-CD20zumAb 后的药效动力学研究
  • 一、材料与方法
  • 1、药物和试剂
  • 2、主要仪器设备
  • 3、实验动物
  • 4、实验方法
  • 4.1 实验设计和分组
  • 4.2 流式细胞技术进行PD 研究
  • 4.2.1 技术原理
  • 4.2.2 实验方法
  • 4.2.3 测定步骤
  • 5. PD 参数的计算和统计分析
  • 二、实验结果
  • 1、猕猴静脉滴注rh-anti-CD20zumAb 后的药效动力学
  • -1)的PD 研究'>1.1 猕猴单次静脉滴注rh-anti-CD20zumAb(10 mg·kg-1)的PD 研究
  • -1)的PD 研究'>1.2 猕猴单次静脉滴注rh-anti-CD20zumAb(30 mg·kg-1)的PD 研究
  • -1)的PD 研究'>1.3 猕猴单次静脉滴注rh-anti-CD20zumAb(100 mg·kg-1)的PD 研究
  • -1)的PD 研究'>1.4 猕猴多次静脉滴注rh-anti-CD20zumAb(30 mg·kg-1)的PD 研究
  • 三、小结
  • 125I 标记rh-anti-CD20zumAb 在猕猴体内的分布排泄'>第三部分125I 标记rh-anti-CD20zumAb 在猕猴体内的分布排泄
  • 125I-标记及放化纯度鉴定'>第一节 rh-anti-CD20zumAb 的125I-标记及放化纯度鉴定
  • 一、材料与方法
  • 1、试剂与耗材
  • 2、主要仪器设备
  • 3、实验方法
  • 3.1 放射性标记
  • 3.2 标记反应物的分离纯化
  • 3.3 放化纯度鉴定
  • 3.4 蛋白含量测定
  • 3.5 标记后rh-anti-CD20zumAb 生物活性检定
  • 二、实验结果
  • 125I -rh-anti-CD20zumAb 的放化纯度'>1.125I -rh-anti-CD20zumAb 的放化纯度
  • TM S-200 凝胶过滤层析分离纯化及放射性和蛋白定量结果'>2. SephacrylTM S-200 凝胶过滤层析分离纯化及放射性和蛋白定量结果
  • 3、标记前后rh-anti-CD20zumAb 生物活性检定
  • 125I-rh-anti-CD20zumAb 含量的方法学确证'>第二节 TCA 沉淀法测定125I-rh-anti-CD20zumAb 含量的方法学确证
  • 一、材料和方法
  • 二、实验结果
  • 1、检测方法的原理和特异性
  • 2、灵敏度及可靠定量低限
  • 3、线性和精密度
  • 4、准确度
  • 125I 标记的rh-anti-CD20zumAb 的组织分布、代谢及排泄研究'>第三节125I 标记的rh-anti-CD20zumAb 的组织分布、代谢及排泄研究
  • 一、材料与方法
  • 1、动物
  • 2、给药剂量和途径
  • 3、全身组织分布试验
  • 4、尿粪排泄实验
  • 5、体外蛋白结合实验
  • 6、部分血清、尿液样品的SHPLC 分析
  • 7、统计及数据处理
  • 二、实验结果
  • 125I-rh-anti-CD20zumAb 后不同时间全身组织总放射性分布'>1、猕猴vd125I-rh-anti-CD20zumAb 后不同时间全身组织总放射性分布
  • 125I-rh-anti-CD20zumAb 后不同时间TCA 沉淀放射性的组织分布'>2、猕猴vd125I-rh-anti-CD20zumAb 后不同时间TCA 沉淀放射性的组织分布
  • 125I-rh-anti-CD20zumAb 后TCA 沉淀放射性与总放射性比值及随时间变化'>3、猕猴vd125I-rh-anti-CD20zumAb 后TCA 沉淀放射性与总放射性比值及随时间变化
  • 125I-rh-anti-CD20zumAb 后放射性经尿粪的排泄'>4、猕猴vd125I-rh-anti-CD20zumAb 后放射性经尿粪的排泄
  • 125I-rh-anti-CD20zumAb 后部分组织或体液的SHPLC 分析'>5、猕猴vd125I-rh-anti-CD20zumAb 后部分组织或体液的SHPLC 分析
  • 125I-放射性色谱图'>5.1 血清SHPLC 分析125I-放射性色谱图
  • 125I-放射性色谱图'>5.2 尿样SHPLC 分析125I-放射性色谱图
  • 125I -rh-anti-CD202umAb 与血浆蛋白结合实验'>5.3.125I -rh-anti-CD202umAb 与血浆蛋白结合实验
  • 三、小结
  • 讨论
  • 参考文献
  • 中英文缩略词表
  • 综述
  • 个人简历
  • 致谢
  • 相关论文文献

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