【中图分类号】R512.6+3【文献标识码】B【文章编号】1672-5085(2009)13-0106-02
1病例摘要
患者×××，因“肾移植术后5月，纳差、恶心、尿黄、肤黄、眼黄2月余”于2009年1月4日入院治疗。患者于1995年确诊“慢性肾盂肾炎”，中西药治疗后无明显缓解，2007年11月诊断“尿毒症”，行透析治疗后于2008年7月17日行右侧肾脏移植术。术后一直口服普乐可复5片/日、吗替考酚片3/日，强的松1片/日抗排斥反应治疗，同时口服护肝片、多烯磷酯酰胆碱片保肝治疗，每两周复查肝功。2008年7月28日查肝功示：ALT125IU/L、AST55IU/L、GGT77IU/L、ALP34IU/L、TP46.4g/l、ALB30.5g/l，余均正常，无明显不适。2008年10月底逐渐出现明显乏力、纳差、恶心、呕吐数次，为少量胃内容物，尿黄、肤黄、眼黄，无发热、腹胀、腹泻、皮疹、陶土样大便，曾在外院考虑为“药物性肝炎”，予护肝、降酶、配合中药治疗仍无明显缓解，肝功转氨酶、胆红素仍持续升高，2009年1月2日肝功示：ALT112IU/L、AST551IU/L、GGT139IU/L、ALP1117IU/L、TP53.4g/l、ALB29.2g/l、TBIL54.3umol/l、DBIL41.9umol/l；患者1月4日入院时查体：颜面部无浮肿，皮肤、巩膜中度黄染，肝掌阴性，无蜘蛛痣，腹平坦，未见腹壁浅表静脉曲张，肝脏肋缘下未扪及，于左侧肋缘下可触及脾脏，肝区无扣痛，移动性浊音阴性，双下肢无水肿。查肝功示：ALT108IU/L、AST370IU/L、GGT1286IU/L、ALP158IU/L、TP59.6g/l、ALB33.5g/l、TBIL60.3umol/l、DBIL35.2umol/l、TBA60.4umol/l；肾功：Cr137.3umol/l、UA599umol/l，余均正常；尿蛋白（++）；24小时尿蛋白14592mg/24h；乙肝三对中抗-HBsg阳性，余均阴性；抗-HAV、抗-HCV、抗-HEV、抗-EBVIgM、CMV均阴性；彩超提示：1、肝稍大，肝实质回声略粗糙2、胆囊壁水肿3、脾大4、移植肾未见异常。综合分析病情后考虑药物性肝炎及移植物抗宿主作用可能性较大，请肾科会诊后予减少免疫抑制剂剂量，并同时予阿拓莫兰、多烯磷酯酰胆碱、思美泰、优思弗、法莫替丁护肝、降酶、退黄、抑酸等对症支持治疗，定期监测普乐可复药物浓度及肾功、肝功等相关指标。期间患者肝功能指标仍升高，于1月15日加用异甘草酸镁加强降酶、碳酸氢钠碱化尿液降尿酸治疗后患者病情好转，尿色变浅，皮肤、巩膜颜色变浅，1月21日复查肝功示：ALT71IU/L、AST281IU/L、GGT1358IU/L、ALP119IU/L、TP55.5g/l、ALB29g/l、TBIL39.9umol/l、DBIL23.6umol/l、TBA45.4umol/l。因病情好转，患者要求将静滴改为口服，1周后复查肝功示：ALT41IU/L、AST243IU/L、GGT1708IU/L、ALP155IU/L、TP54.1g/l、ALB29.8g/l、TBIL97.5umol/l、DBIL61.2umol/l、TBA121.1umol/l。后多次复查肝功胆红素仍无降低，曾两次予地塞米松冲击，加强退黄，第一次较敏感，第二次无明显效果，经我院治疗后效果差，并且患者有透析治疗及肾移植病史，除考虑药物及移植物抗宿主作用外，仍不能排除病毒性肝炎的可能，故于我院三个实验室同时查抗-HCV及HCV-RNA，均提示抗-HCV阴性，且HCV-RNA病毒量较高，分别为8.331E+6copies/ml、2.135E+7copies/ml、8.650E+6copies/ml。此时患者丙肝确诊，因为肾移植术后且胆红素进行性升高，不能予干扰素治疗，考虑可以加用磷甲酸钠，在告知家属其对肾脏的毒性作用后于3月12日开始予磷甲酸钠+利巴韦林抗病毒治疗。期间肝活检示：肝组织肝细胞多显气球样变、淤胆及点灶状坏死，汇管区慢性炎伴纤维组织增生，提示肝脏损害重，纤维淤胆型肝炎。经治疗后患者无明显好转后放弃治疗，自动出院。
2讨论
综合考虑该患者致病原因为：1、药物型肝炎2、慢性丙型病毒性肝炎3、移植物抗宿主作用，治疗的主要点为慢性丙型病毒性肝炎。患者慢性丙型病毒性肝炎的感染机会较多，透析治疗及肾移植均有可能。在我国，目前诊断丙型肝炎的主要手段是抗-HCV酶联免疫试剂，检测的是抗体并非抗原，而HCV在感染的一周以内就达到了最大滴度浓度，人类受HCV感染后触发的免疫应答至少延迟2个月[1],这样抗-HCV出来的较慢,一般发病在2～6个月阳转[2],所以检测抗体就有一定的局限性,具体为:1、血清转化前的起始阶段抗体检测阴性,肾移植后免疫抑制剂可延缓血清转化;2、病毒滴度低的血液透析患者中可能出现HCVRNA阳性而HCV抗体阴性,造成约20%的漏诊率;3、HCV抗体不能区别既往感染或现症感染。为了尽量减少漏检率，可进行病毒学检测，其中DNAPCR技术可使HCV基因片段扩增百万倍以上，此技术的优点是:1、特异性强,可以直接检测HCVRNA,抗-HCV阳性不能直接说明受检者体内当时HCV是否存在,而PCR所检测的HCVRNA可作为有无传染性的直接指标,可作为血液有传染性的金标准;2、灵敏度高,可发现抗-HCV阴性者HCV感染；3、阳性出现早,可在丙氨酸氨基转移酶ALT增高的同时检出;4、应用较广泛,可检测组织和体液中的HCV。但是也有一定的局限性，在HCV感染的急性期早期，PCR也有窗口期，大多数HCV感染者的HCV-RNA水平较低，HCV-RNA在血液中的出现有时具有间隙期，尤其是慢性感染者,HCVRNA可能呈间歇性而测不出来。故血液中HCVRNA暂时阴性不能表示HCV感染已经完全消除。并且PCR技术操作复杂，技术要求严格，试验成本高,故目前只限于有条件的实验室使用[3]。尽管这样，我们还是可以在现有的基础上有效利用，对于可疑患者在抗体阴性的同时进行PCR病毒学检测协助诊断治疗。该患者就是这样的情况，导致较长时间对慢性丙型病毒性肝炎的漏诊。治疗上该患者存在两方面的矛盾：1、慢性丙型肝炎与肾移植术后的矛盾—中华医学会肝病学分会和传染病学与寄生虫学分会联合制订的第一个针对丙型肝炎的防治指南明确指出了PEGα-IFN与利巴韦林联合应用是目前最有效的丙型肝炎抗病毒治疗方案,其次是普通α-IFN或复合IFN与利巴韦林联合疗法,均优于单用α-IFN[4]，而此患者应用干扰素则会加重其肾移植术后的排斥反应；2、胆红素指标居高不下与干扰素的治疗禁忌相互矛盾，故该患者不能运用干扰素，单独使用利巴韦林或磷甲酸钠或二者合用效果均不佳，此为目前治疗现状的瓶颈。虽然随着对生活史的研究和体外复制系统的建立，研究者发现了可作用于病毒靶标的一些药物，如蛋白酶抑制剂（TelaprevirVX-950Valopicitabine）、多聚酶抑制剂（NM-283Debio-025）和小分子药物环孢素抑制剂等，但仍应基于丙型肝炎的标准治疗方案[5]，并且现在市场上暂无此类新药，所以对于像该患者一类的仍无较好的治疗方法。所以在此呼吁医学界的同行，能更加完善输血治疗、透析治疗、肾移植术前后的丙肝相关检测，对于免疫功能异常的尽量增加PCR病毒学检测，这样可以避免大多数的丙肝感染，从而给患者带来最大的益处。
参考文献
[1]刘相坤.乙型肝炎病毒与丙型肝炎病毒感染的免疫学机制比较[J].中国现代医生,2008,(21):255-256.
[2]王效红.血清丙型肝炎病毒-RNA荧光定量诊断意义[J].山西医药杂志(下半月刊),2008,(03):274.
[3]朱灵.丙型肝炎病毒感染的研究进展[J].检验医学与临床,2008,(15):939.
[4]中华医学会肝病学分会、传染病学与寄生虫学会.丙型肝炎防治指南,2004,3.
[5]凌云,陆志檬.干扰素治疗病毒性肝炎的研究进展[J].内科理论与实践,2008,(04):284.