改性壳聚糖纳米粒的制备及其载药释药研究

论文摘要

现代生物技术的飞速发展,导致了大量蛋白质和肽类药物的出现。这类药物在体内、肠道内极易被蛋白水解酶降解,一般不能口服。而且大多数蛋白质和多肽类药物不易通过生物屏障,生物利用度低,只能采取注射或灌注的途径来给药。给药以后,大多数药物成分很快释放,引起体内药物水平的迅速升高,达到峰值后迅速降低。对于药物来讲,其作用同血清中药物的浓度密切相关,剧烈的波动往往引起在峰值时产生不可接受的毒副作用,而后由于血清中药物浓度过低导致不充分的治疗效果。药物缓释系统正是迎合了上述问题而成为目前药学领域的重要发展方向,而对药物载体及缓释材料的选择就成为当前研究的热点。来源广泛、无毒无害、包封率高、缓释效果好的载药材料是人们追求的目标。本文在研究了壳聚糖(CS)成球条件及其载药释药效果的基础上,对壳聚糖进行亲水改性,得到载药材料羟丙基壳聚糖(HCS),并研究其纳米粒的药物释放效果。之后将具有肿瘤靶向作用的叶酸(FA)分子偶联到羟丙基壳聚糖分子上,制备了叶酸偶联羟丙基壳聚糖(FHCS),并研究了其纳米粒的缓释效果。具体内容和结论主要包括以下几个方面:1.利用离子凝胶法制备壳聚糖纳米粒,确定成球条件,利用透射电镜对其进行表征。以牛血清蛋白(BSA)作为模型药物,考察壳聚糖纳米粒对药物的包封和释放结果。结果发现,壳聚糖纳米粒对蛋白的包封率和载药量都随壳聚糖初始浓度的增大而增大,而随BSA初始浓度的增大呈现不同趋势,测定的最大包封率和载药量分别达到86%和49%。体外释放现实2h内最少可释放载药量的30%,12h后呈现缓慢而持续的释放。2.在碱性条件下,利用环氧丙烷与壳聚糖的直接反应,将羟丙基引入壳聚糖分子中,增强其水溶性,得到水溶性的羟丙基壳聚糖,应用红外光谱进行表征。将其制备成纳米粒后进行透射电镜观察,并考察其对牛血清蛋白的包封和缓释效果。结果显示,制备的羟丙基壳聚糖纳米粒外形规则,粒径分布较均匀,包封率和载药量高,对药物具有缓释效果。最大包封率达86%,载药量为46%,在缓释初期2h内平均释放药量的28%,后期均呈现缓慢释放。3.在中性水溶液、避光条件下,将具有肿瘤靶向作用的叶酸分子偶联到羟丙基壳聚糖上,探讨了反应温度、反应浓度和反应时间对产物产率的影响。结果发现,当羟丙基壳聚糖浓度为2.0mg/ml,叶酸浓度120μg/ml,反应时间70min,反应温度80℃时达到最大产率31.3%。利用离子凝胶法将其制备成纳米粒,于透射电镜下观察,同时考察其载药、释药效果。结果显示,制备的叶酸偶联羟丙基壳聚糖纳米微粒外形规则,粒径小且分布较均匀,最大包封率达90%,载药量为48%,在缓释初期2h内平均释放药量的26%,后期均呈现缓慢释放。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第1章 绪论
• 1.1 壳聚糖的基本特性
• 1.2 壳聚糖在医药领域中的应用
• 1.2.1 口腔释放
• 1.2.2 肠胃靶向给药
• 1.2.3 鼻腔药物释放
• 1.2.4 基因药物载体
• 1.3 壳聚糖微粒的制备方法
• 1.3.1 乳化交联法
• 1.3.2 凝聚法
• 1.3.3 喷雾干燥法
• 1.3.4 离子凝胶法
• 1.3.5 反相胶束法
• 1.4 壳聚糖的表面改性
• 1.4.1 酰基化反应
• 1.4.2 烷基化反应
• 1.4.3 羧基化反应
• 1.4.4 季铵化反应
• 1.5 叶酸（Folate）的肿瘤靶向作用
• 1.5.1 肿瘤治疗方面
• 1.5.2 抑防肿瘤方面
• 1.6 本论文研究的目的和创新点
• 第2章 壳聚糖纳米粒的制备及其缓释效果研究
• 2.1 前言
• 2.2 实验部分
• 2.2.1 药品
• 2.2.2 仪器
• 2.2.3 实验
• 2.3 结果与讨论
• 2.3.1 壳聚糖纳米粒的制备与表征
• 2.3.2 壳聚糖纳米粒释效果测定
• 2.4 小结
• 第3章 羟丙基壳聚糖纳米粒的制备及其载药释药研究
• 3.1 前言
• 3.2 实验部分
• 3.2.1 药品
• 3.2.2 仪器
• 3.2.3 实验
• 3.3 结果与讨论
• 3.3.1 羟丙基壳聚糖的表征
• 3.3.2 羟丙基壳聚糖纳米粒的制备与表征
• 3.3.3 羟丙基壳聚糖纳米粒缓释效果测定
• 3.4 小结
• 第4章 叶酸偶联羟丙基壳聚糖纳米粒的制备及其载药释药研究
• 4.1 前言
• 4.2 实验部分
• 4.2.1 药品
• 4.2.2 仪器
• 4.2.3 实验
• 4.3 结果与讨论
• 4.3.1 叶酸偶联羟丙基壳聚糖透析结果
• 4.3.2 叶酸偶联羟丙基壳聚糖的表征
• 4.3.3 叶酸偶联羟丙基壳聚糖的产率
• 4.3.4 叶酸偶联羟丙基壳聚糖纳米粒的制备与表征
• 4.3.5 叶酸偶联羟丙基壳聚糖纳米粒缓释效果测定
• 4.4 小结
• 第5章 结论
• 参考文献
• 攻读硕士研究生期间取得的成果与参加的课题
• 致谢