论文摘要
脱甲基反应作为重要的有机反应之一，在药物合成和精细化工上有着广泛的应用。酚羟基的保护，常选用的方法是将其甲基化和酰化，这两种方法各有利弊，酰化成酯易上保护也易脱保护，但该保护基仅适用中性和较温和的反应条件。而甲基化则易上保护且产物较稳定，但最后实现脱保护——脱甲基反应则一般反应条件较高，选择性较差。基于此，我们以芳基甲基醚化合物为研究对象，探讨一种更温和、更简单、更有效的脱甲基方法，并将其应用于药物合成中。一般而言，芳基甲基醚的脱甲基反应通常在酸（包括Lewis酸，如氯化铝和溴化硼）和碱性条件下进行的，而对酸或碱敏感的化合物则不适用。迄今为止，关于选择性裂解芳基甲基醚键的报道很少。因此，寻求一种简单、价廉、温和、高效、快速、选择性强的脱甲基方法，便成为本课题研究的出发点。我们以6,7-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮为断裂芳基甲基醚中甲醚键的模型化合物进行反应条件的探索，经过大量实验，找到了脱甲基反应的最优条件-以二甲基甲酰胺（DMF）作溶剂，微波辐射（MWI）为加热手段，采用LiCl-DMF-MWI体系快速而有效的化学和区域选择性地断裂甲醚键。本文对溶剂、盐的用量，取代基和保护基对反应的影响进行了分析和研究，探讨了多甲氧基化合物的反应选择性以及断裂甲醚键的反应机理，并且比较了微波辐射与传统加热对反应收率的影响。该方法操作简单，条件温和，采用常见易得的试剂，反应迅速，并不受对酸、碱敏感基团的影响，收率较高，选择性好。同时，我们在东莨菪素的合成工艺研究中，采用了LiCl-DMF-MWI体系进行脱甲基反应，整个合成路线反应时间短，收率明显提高，后处理简单易于操作，使得药物合成更加绿色环保和具有实用价值。槲皮素（Quercetin）是广泛分布于许多食用和药用植物比如洋葱、茶叶、银杏等中的一类黄酮类化合物。大量研究文献表明，槲皮素是一种极强的天然抗氧化剂，具有许多重要的生理活性，如心血管保护、抗癌、抑制神经功能衰退等作用因而倍受人们关注。槲皮素结构中含有五个酚羟基，不同位置的酚羟基甲基化可以得到了具有不同生理活性的药物。人们熟知的临床用于治疗冠心病的药物——异鼠李素；抗炎作用较强的鼠李素就是槲皮素甲基化结构修饰的产物。本课题通过对槲皮素甲基化的研究，力求得到五个不同位置的甲基化反应产物。经过大量实验，我们最终得到了合成3＇-O-甲基槲皮素（异鼠李素），5-O-甲基槲皮素（杜鹃黄素），7-O-甲基槲皮素（鼠李素）和中间体3,3’，4’，5-四-O-苄基槲皮素的新方法。在合成中间体3，3’，4’，5-四-O-苄基槲皮素和5-O-甲基槲皮素（杜鹃黄素）的过程中，我们找到具有选择性脱苄基作用的催化剂三氟甲烷磺酸铜（Cu（CF3SO3）2）和试剂对甲苯磺酰叠氮（Ts-N3）；由于硼砂的引入，使得选择性甲基化多元酚羟基有了新的进展。采用硼砂保护和甲基化两步连续反应的方法，成功一步合成7-O-甲基槲皮素（鼠李素）；采用酯交换，硼砂保护和甲基化三步连续反应的方法，成功合成了3’-O-甲基槲皮素（异鼠李素），并且使反应时间大大缩短，所用试剂量减少，后处理简单和收率提高。
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