论文摘要
前言乳腺癌是一种严重危害妇女健康的恶性肿瘤,国内外发病率始终处于不同程度的上升状态,早期发现与合理的综合治疗是治疗乳腺癌的关键,但目前综合治疗的病例选择仍存在一定的盲目性。提示必须寻找其他的预后因素,使病人最大限度受益。乳腺癌预后因素的研究,一方面可通过大样本乳腺癌患者的长期随访进行,另一方面可通过动物实验进行。国内乳腺癌动物试验方面的研究,多选用裸鼠,但裸鼠受限于仅能种植某一人乳腺癌细胞株,国内关于化学致癌剂诱导肿瘤的动物模型,研究较少。国外此类动物模型应用较多,主要用于某种基因表达的基础研究。国内外均很少有文章涉及化学致癌剂所引起的大鼠乳腺癌中,不典型增生、原位癌、浸润癌、低度与高度恶性肿瘤间的关系,即不典型增生是否直接发展为浸润癌,原位癌是否必然发展为浸润癌,低度恶性肿瘤可否变为高度恶性肿瘤等。我们应用致癌剂二甲基苯蒽（7,12 dimethylbenz anthracene DMBA）,诱发大鼠乳腺癌,取同一大鼠同一肿瘤不同时段的标本,做病理形态学研究及肿瘤标志物检测,结合肿瘤标志物研究不典型增生、原位癌、浸润癌、低度与高度恶性肿瘤间的关系,并从中找寻可作为预后因素的肿瘤标志物。本研究通过对ER、PR、Ki-67（检测增殖指数）、C-erbB-2、乳腺珠蛋白在乳腺癌组织的表达,探讨其在乳腺癌发生发展中的作用,以及其临床应用价值和和预后之间的关系。对乳腺癌患者,进行回顾性研究,检测乳腺癌预后的相关因子,并与无病生存期、总生存期比较。方法试验分为两部分,1、不同时段大鼠乳腺癌预后因素的表达及其变化,建立乳腺癌动物模型;研究大鼠乳腺癌的形态学及肿瘤标志物的发展规律;2、Ki-67,C-erbB-2,乳腺珠蛋白在人乳腺癌组织的表达及预后因素的多元分析,回顾性分析乳腺癌患者,检测乳腺癌预后的相关因子,并与无病生存期、总生存期比较。选择健康雌性Wistar大鼠40只,鼠龄约8周,按每100g体重20mg二甲基苯葸一次性灌胃给药,建立动物模型。观察大鼠死亡率,肿瘤发生率,平均潜伏期,肿瘤体积。致癌后第20周、第24周切取肿瘤组织标本,常规HE染色。第24周时,处死大鼠。收集本院2002年6月至2007年6月乳腺浸润性导管癌乳腺癌根治标本54例。免疫组化法检测大鼠乳腺癌及人乳腺癌标本雌激素受体ER、孕激素受体PR、C-erbB-2、乳腺珠蛋白的表达。病理形态学研究包括组织学分级、面疱状坏死、广泛导管内癌成分（EIC）等。结果40只大鼠存活32只,20只（62.5%）出现乳腺肿瘤,总荷瘤量28个。均为乳腺癌,其中导管内癌1个,浸润性导管癌27个。肉眼观:大多为灰白色,质韧,切面有硬粒感,有放射状小梁。组织学分级Ⅰ级17例（60.71%）,Ⅱ级8例（28.57%）,Ⅲ级3例（10.71%）。其中有10例肿瘤分别于第20周、第24周取材,两例肿瘤消退,对比其他8例标本,病理HE染色,基本无变化,即组织学分级前后一致。大鼠免疫组化染色结果:在Ki-67免疫组化染色中,20周时大鼠乳腺癌MIB-1指数中位数为1.50%,24周时,MIB-1指数中位数为2.80%。10例肿瘤分别于第20周、第24周取材,两例肿瘤消褪,对比其他8例标本,MIB-1指数中位数分别为1.20%,3.70%,第24周肿瘤MIB-1指数较第20周升高。将此8例MIB-1指数行配对T检验,P值为0.011,有统计学差异。大鼠乳腺癌ER染色阳性率为60.7%,PR染色阳性率为42.9%,C-erbB-2染色阳性率为39.3%,乳腺珠蛋白染色阳性率为50.0%。8枚分别于第20周、第24周取材肿瘤,前后对比无变化。54例人乳腺浸润性导管癌中,组织学分级Ⅰ级19例,Ⅱ级16例,Ⅲ级19例。粉刺状坏死阳性18例,阴性36例。广泛导管内癌成分EIC阳性33例,阴性21例。人乳腺癌免疫组化染色结果:本组病人c-erbB-2表达阳性率为57.4%（31/54）。组织学分级高与粉刺状坏死阳性的乳腺癌组织中,c-erbB-2呈高表达,P值分别为0.048与0.043,与年龄、月经状态、临床分期、雌激素受体状态、淋巴结转移情况、EIC、乳腺珠蛋白等无关。本组平均MIB-1指数为18.3%±14.1%,与组织学分级（P＜0.05）、无病生存期（P＜0.05）相关,与年龄、月经状态、雌激素受体（ER）状态、淋巴结转移、粉刺状坏死及EIC无相关性。乳腺珠蛋白表达阳性率为51.9%（28/54）。与年龄、月经状态、临床分期、雌激素受体状态、淋巴结转移情况、EIC、组织学分级、粉刺状坏死等无关。本组病人随访9-67个月,平均25-3个月。将MIB-1指数取50%临界点,即13.2%,MIB-1指数大于13.2%的一半病人划入高危组,小于13.2%为低危组。Log-Rank时序检验,Kaplan-Meier法生存分析,结果显示两组间生存有显著性差异,低危组无病生存期高于高危组,MIB-1指数与40个月无病生存期相关,LogRank时序检验,P值为0.027。低危组总生存期高于高危组,但无统计学差异,与总生存期有一定趋势。单因素分析结果提示,淋巴结转移、组织学分级、MIB-1指数均与40个月无病生存期相关,淋巴结转移阳性组、组织学分级Ⅱ、Ⅲ级组、MIB-1指数大于13.2%组,无病生存期均缩短。多因素分析结果提示,淋巴结转移、MIB-1指数均与40个月无病生存期相关,P值小于0.05,组织学分级与40个月无病生存期不相关。结论1大鼠乳腺癌癌变过程:乳腺导管上皮细胞增生→不典型增生→癌变→浸润性乳腺癌;原位癌发生率低;2大鼠乳腺癌形态学、病因学,与人体肿瘤较为近似,可用于乳腺癌研究3大鼠乳腺癌随时间进展,细胞增值加快,肿瘤细胞增值指数（MIB-1指数）较组织学分级而言,能更准确地反映肿瘤恶性程度4 MIB-1指数,与无病生存期相关,是乳腺癌评估预后的一项可靠指标;MIB-1指数大于13.2%,提示为高危组;除淋巴结转移、组织学分级外,MIB-1指数也是乳腺癌预后判断的重要指标,可作为乳腺癌预后判断的独立指标。5乳腺珠蛋白表达的检测,尚不能作为乳腺癌的预后因子
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