论文摘要
骨髓型急性放射病治疗是核辐射事故应急医学处理中十分重要的环节,也是放射医学的重要研究内容,一直受到国内外学者的高度重视。借鉴临床应用造血因子治疗肿瘤放、化疗后造血障碍性疾病的经验,在近年来国内外多起辐射事故病人临床救治中,试用了造血因子治疗ARS病人,观察到一定的促造血恢复作用;但由于对造血因子治疗作用的认识不足,使用混乱,在治疗中常出现短效、无效甚至负效应的现象。我们前期研究工作发现,机体受照后造血基质细胞分泌的造血刺激活性物质在照后早期降低,极期升高,而造血抑制活性物质照后早期升高并持续一段时间,指出二者的失衡是加重造血细胞辐射损伤的一个关键环节。同时我们发现造血细胞受照后对造血因子的增殖反应性降低,表现为ED50值的增加和最大增殖幅度的降低;ED50值的增加表明照射细胞若达到同等程度的增殖水平,需要更高浓度的造血因子,而最大增殖幅度的降低提示照射细胞即使给予充量的造血因子,也不能恢复到照前的增殖水平,因此,增殖反应性降低是造血因子治疗急性放射病疗效受限的原因之一,也是加重造血细胞辐射损伤的一个关键环节。基于以上两方面的因素,我们推测,照后早期给予大剂量的造血因子,逆转造血抑制与造血刺激活性物质的失衡,并在一定程度上增加照后造血细胞的增殖能力,可能有望在急性放射病治疗上获得更佳的治疗效果。重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）能促进放化疗患者造血功能的恢复,显著提高受照射动物的存活率,现已成为治疗急性放射病的首选药物之一。基于上述分析,本课题在8Gy致死性照射和6Gy照射小鼠动物模型上观察了大剂量rhG-CSF照后早期干预治疗对急性放射病的治疗作用及其最佳给药方案;应用二次照射动物模型,观察了其对活存动物远后造血功能恢复的影响;并采用非清髓造血干细胞移植模型,探讨了其对造血干细胞植入和重建机体造血的作用机制,期望为急性放射病治疗研究提供新的思路和措施。研究发现,大剂量rhG-CSF照后早期给药,可有效地提高致死剂量照射小鼠的30天活存率,并可延长死亡鼠的平均生存时间,且呈一定的剂量效应关系;但剂量并非越大越好,rhG-CSF剂量为1.0mg/kg时最适宜,这可能与大剂量细胞因子的毒副作用有关。为进一步改善给药方案,我们进一步研究了大剂量rhG-CSF不同给药条件（包括给药次数、给药起始时间和给药剂量）对照射小鼠造血功能恢复的影响。研究结果表明,大剂量rhG-CSF（1.0mg/kg）于照后0.5h单次给药时其效果最佳。在上述实验基础上,为进一步确证该细胞因子对ARS的治疗效果,我们研究了大剂量rhG-CSF早期单次给药对6 Gyγ射线照射小鼠骨髓有核细胞数的影响。结果表明,大剂量rhG-CSF早期单次给药,可明显促进照射小鼠骨髓有核细胞数的恢复。上述实验结果提示,大剂量rhG-CSF照射后早期单次给药,可保护并促进机体自身残留的骨髓造血干、祖细胞增殖及分化成熟。但大剂量rhG-CSF在诱导造血干细胞增殖分化的同时,是否会引起体内造血干细胞枯竭而影响机体的长期造血功能呢?为进一步确证大剂量rhG-CSF早期治疗的安全性,我们设计了小鼠二次照射（均为6Gy照射）模型,观察大剂量rhG-CSF早期单次给药对照射小鼠远后造血功能恢复的影响。结果表明,rhG-CSF1.0mg/kg治疗组外周血象的恢复仍明显快于对照组,说明大剂量rhG-CSF早期单次给药,不仅能促进受照小鼠近期造血功能的恢复,对照射小鼠远后造血功能也有促进作用。以上结果提示,rhG-CSF可能不仅作用于造血祖细胞,也作用于造血干细胞,因此不仅可以改善照射小鼠的短期造血恢复,也可以促进其远后造血的恢复。在确定了大剂量rhG-CSF早期单次给药对γ射线小鼠的治疗作用之后,本课题对其作用机制进行了初步探讨。研究发现:（1）大剂量rhG-CSF早期单次给药,可明显改善非清髓骨髓移植小鼠血象的恢复。（2）大剂量rhG-CSF早期单次给药在非清髓GFP荧光小鼠移植模型中,可一定程度地促进外源性骨髓细胞的植入;提示该细胞因子对外源性骨髓造血细胞也有促增殖及分化成熟作用。由此根据以上结果我们推测,大剂量rhG-CSF早期单次给药,可能是通过改善骨髓造血微环境从而改善其造血功能。另外观察到常应用于急性放射病实验治疗研究的SCF和IL-11两种细胞因子,却均没有观察到这种效应。（3）同样作为临床常用动员剂AMD3100（CXCR 4拮抗剂）,对照射小鼠血象恢复的影响与大剂量rhG-CSF的作用完全不同,它只在给药后早期引起一过性的白细胞动员,但在随后血象恢复期间均无影响。这提示,大剂量rhG-CSF对照射小鼠的促进造血恢复作用可能与它的动员作用无直接关联。以上研究结果表明:（1）大剂量rhG-CSF早期治疗,可明显提高致死剂量照射小鼠活存率,延长死亡动物的平均生存时间。（2）大剂量rhG-CSF（1.0mg/kg）在照射后0.5h单次给药为最有效且最简捷的给药方案。（3）大剂量rhG-CSF早期单次给药,可明显促进6Gyγ射线照射小鼠的造血恢复。（4）大剂量rhG-CSF（1.0mg/kg）于照后早期单次给药明显促进6Gyγ射线照射小鼠的远后造血恢复。（5）大剂量rhG-CSF（1.0mg/kg）照后早期单次给药,可明显促进非清髓髓移植小鼠的造血恢复,并在一定程度上促进外源骨髓细胞的植入;而IL-11和SCF均没有此效应。（6）动员剂AMD3100可引起6Gyγ射线照射小鼠白细胞的一过性动员。但对其外周血象的恢复无明显影响,对非清髓骨髓移植小鼠的造血恢复也无影响。本研究结果表明,小鼠受60Coγ射线照射后早期,使用大剂量rhG-CSF单次给药,显示出了较好的治疗作用,为急性放射病的治疗提供了新的思路和实验依据。
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