论文摘要
本文研究的是药物最大耐受剂量（MTD）的识别方法。在临床上毒性常分为多种类型且以多种指标和相应的级别来测量,故试验设定多种毒性响应是可行的,有时也是必须的。本文将Babb等人提出的在癌症Ⅰ期临床试验中识别一种药物MTD的EWOC方法推广到多种毒性响应的情况,并与临床上广泛应用的CRM方法做了模拟比较。另外,本文又对两种药物的剂量识别试验进行了研究。对于每一种药物来说,其剂量只能取事先固定的有限个值。试验的目的就是去发现这两种药物的一组联合剂量,使得在这些剂量组合下中毒的概率与一个事先给定的值最近。本文假设当一种药物的剂量固定时,另一种药物的毒性随其剂量的增加是非降的。在此基础上,提出一个新的二维剂量识别试验的非参数设计-保序设计,并与许多常用的一维方法及二维Narayana设计做了模拟比较。本文的结论是:所提出的基于毒性分级的EWOC方法比CRM方法在服用过量剂量的病人比例上更小,且两种方法对于MTD的估计有可比的精确度。另外,所提出的二维保序设计不仅实施简单,而且无需假定剂量与毒性的关系,靶概率也可以取任意值。模拟显示,保序设计在各剂量组合试验人数的比例上优于所有的一维方法,与二维Narayana设计相当,它使更多受试病人的服用剂量处于MTD,且服用过量剂量的病人比例适度。在MTD的估计上保序设计要优于传统设计,在多数情况下优于Narayana设计和二维Narayana设计,而Up-and-down的设计3在多数情况下好于保序设计。同时,我们所提出的全局保序估计优于[5]中所提出的估计。