论文题目: 三种遗传性疾病的遗传学分析和UNK基因在胃癌中的表达分析
论文类型: 博士论文
论文专业: 生物化学与分子生物学
作者: 王志强
导师: 孔祥银
关键词: 连锁分析,定位克隆,基因突变,胃癌
文献来源: 中国科学院研究生院（上海生命科学研究院）
发表年度: 2005
论文摘要: 本研究通过连锁分析和直接测序的方法,分别对播散性浅表性光化性汗孔角化症、家族性进行性色素过度沉着症和拇指三指节多指并指多掌骨畸形这三种疾病进行了遗传学分析。通过RT-PCR和直接测序的方法对UNK基因在胃癌标本中的表达进行了遗传学分析。遗传性汗孔角化症是一种常染色体显性遗传病,以表皮明显角化、鸡眼样板作为其组织病理学特征。播散性浅表性光化性汗孔角化症(Disseminated Superficial Actinic Porokeratosis, DSAP)是最常见的一种亚型,好发于日光照射部位,皮损小而浅表,而其遗传机制至今未明。本研究收集了三个DSAP中国汉族家系,通过微卫星DNA标记扫描、连锁分析和单体型分析,将其致病基因定位于人第12号染色体12q23.3区域上,D12S1683和D12S1344之间约4.37cM的范围内。结合文献报道,将原定位范围由9.6 cM缩小到D12S1683和D12S1605之间1.5cM的范围,在此区域内分布有近30个已知基因。通过直接测序进行基因扫描,排除了CRY1、CKAP4、PRDM4、CMKLR1等重要候选基因在内的20余个基因作为致病基因的可能。此外还排除了已报道的12q24.1-24.2区域上SSH1基因和SART3基因作为致病基因的可能。通过进一步的筛查,发现了一个与DSAP家系2共遗传的、家系特异性的G→G/A的点突变。家族性进行性色素过度沉着症(Familial Progressive Hyperpigmentation,FPH)是一种罕见的先天性遗传性疾病,以弥漫的褐色斑状皮疹作为其临床特征,但其遗传机制未明。通过对一个中国汉族人种的FPH家系进行全基因组扫描、连锁分析,将其致病基因定位至人染色体A上,进一步的精细定位将这一区域缩小至9.1 cM的距离。这是对FPH致病基因定位的首次报道。拇指三指节多指并指多掌骨畸形(Triphalangeal Thumb-Polysyndactyly Syndrome,TPT-PS)是一种独立的先天性手足畸形,呈拇指多指,拇指指骨三节,完全并指等表现。系常染色体显性遗传,遗传机制未明。多个文献报道将其致病基因定位在人7号染色体7q36区域。通过对一个拇指三指节多指并指多掌骨畸形家系全基因组扫描和进一步的精细定位,将其致病基因定位范围进一步缩小,定位在D7S2465和D7S2423之间,约1.7 cM内。并在此范围内进行突变扫描,排除了SHH、C7orf2、RNF32、C7orf3和HXLB9基因作为候选基因的可能,进一步的扫描找到了一个与此家系相关的C→C/T点突变。胃癌是一种常见的恶性肿瘤。通过RT-PCR、直接测序等方法,分析了UNK基因在65例胃癌标本中的表达。发现UNK基因转录本2的表达水平较转录本1有显著下降,而这种变化与基因组序列上的变化并没有对应关系,可能为肿瘤细胞自身剪接机制的紊乱引起。
论文目录:
摘要
Abstract
第一部分 文献综述
第一节 遗传病概述
一、遗传病的定义
二、遗传病的特征
三、遗传病的分类
四、遗传物质的畸变或突变
第二节 遗传病致病基因的研究方法及策略
参考文献
第二部分 播散性浅表性光化性汗孔角化症致病基因的精细定位与克隆
引言
第一节 实验材料和方法
第二节 实验结果
第三节 讨论
参考文献
第三部分 家族性进行性色素过度沉着症致病基因的定位
引言
第一节 实验材料和方法
第二节 实验结果
第三节 讨论
参考文献
第四部分 拇指三指节多指并指多掌骨畸形致病基因的定位与克隆
引言
第一节 实验材料和方法
第二节 实验结果
第三节 讨论
参考文献
第五部分 UNK 基因在胃癌中的表达分析
引言
第一节 实验材料和方法
第二节 实验结果
第三节 讨论
参考文献
结论
致谢
已发表及待发表论文
发布时间: 2007-08-15
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