Mg（Ⅱ）催化的Clauson-Kass环合反应及抗哮喘药沙美特罗合成新方法研究

论文摘要

本论文主要研究Lewis酸MgI2催化的取代芳香胺与2,5-二甲氧基四氢呋喃的Clauson-Kass反应以及抗哮喘药物沙美特罗的合成方法。本论文主要内容共分为两大部分：第一部分,在简要介绍吡咯化合物应用的基础上对其合成方法进行了综述。重点回顾了吡咯合成方法中经典的Clauson-Kass反应。本论文主要研究MgI2乙醚络合物[MgI2-（OEt2）n]催化取代芳香胺与2,5-二甲氧基四氢呋喃的Clauson-Kass反应,合成了一系列N-取代吡咯化合物。详细考察了催化剂、温度、溶剂对反应收率的影响,确定较佳反应条件。实验结果表明,MgI2-（OEt2）n催化的Clauson-Kass反应对取代芳香胺底物表现出了独特的化学选择性：（1） MgI2.（OEt2）n能有效催化芳香胺或芳香甲酰胺与2,5-二甲氧基四氢呋喃的反应,但脂肪胺或脂肪甲酰胺在相同条件下不与2,5-二甲氧基四氢呋喃反应；（2）取代芳香胺与2,5-二甲氧基四氢呋喃的交叉对照实验结果表明：邻、对位给电子基团取代（如：-Me,-OMe）的芳香胺比苯胺的反应速度要快；邻、对位吸电子基团取代（-Cl,-Br,-NO2）显著地钝化了芳香胺底物。MgI2·（OEt2）n催化的Clauson-Kass反应条件温和、操作简便而且有效。MgI2·（OEt2）n催化体系中的I-离子、配位较弱的外围乙醚分子和溶剂介质对其独特的催化反应活性起到了关键的作用。第二部分,简要综述了抗哮喘药物的分类,重点介绍了β2-受体激动剂药物。在对沙美特罗合成方法进行文献综述的基础上,对其合成工艺进行了改进和优化。从对羟基苯乙酮出发,经10步反应,以9.5%的总收率得到昔萘酸沙美特罗产品。合成路线的关键是通过控制反应温度,提高单溴物的选择性和收率以及实现胺化、水解、还原三步反应“一锅法”的合成方法,进一步简化了实验操作步骤,提高了合成效率。该合成方法具有原料价廉易得、操作简便、反应路线简短以及生产成本低的优点,具有较好的工业化应用前景。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一部分
• 第一章 吡咯化合物合成方法综述
• 1.1 前言
• 1.2 吡咯化合物合成方法综述
• 1.2.1 Knorr吡咯合成方法
• 1.2.2 Paal-Knorr吡咯合成方法
• 1.2.3 Clauson-Kass吡咯合成方法
• 1.2.4 Hantzsch吡咯合成方法
• 1.2.5 Barton-Zard吡咯合成方法
• 1.2.6 Zav'yalov吡咯合成法
• 1.2.7 Trofimov法合成吡咯化合物
• 1.2.8 多组分反应合成吡咯衍生物
• 1.2.9 由炔基化合物合成吡咯衍生物
• 1.2.10 金属参与的吡咯合成方法
• 1.2.11 其它合成方法
• 1.3 本章小结
• 第二章 Mg（Ⅱ）催化的芳香胺Clauson-Kass环合反应研究
• 2.1 前言
• 2.2 实验结果和讨论
• 2.2.1 反应条件的筛选
• 2.2.2 取代芳香胺与2,5-二甲氧基四氢呋喃的Clauson-Kass反应
• 2.2.3 取代苯甲酰胺与2,5-二甲氧基四氢呋喃的Clauson-Kass反应
• 2催化的Clauson-Kass反应化学选择性研究'>2.2.4 MgI₂催化的Clauson-Kass反应化学选择性研究
• 2催化的Clauson-Kass反应机理探讨'>2.2.5 MgI₂催化的Clauson-Kass反应机理探讨
• 2.3 本章小结
• 第三章 实验部分
• 3.1 催化剂的制备
• 2催化取代芳香胺Clauson-Kass反应的一般操作方法'>3.2 MgI₂催化取代芳香胺Clauson-Kass反应的一般操作方法
• 2催化取代苯甲酰胺Clauson-Kass反应的一般操作方法'>3.3 MgI₂催化取代苯甲酰胺Clauson-Kass反应的一般操作方法
• 2催化对甲基苯磺酰胺Clauson-Kass反应'>3.4 MgI₂催化对甲基苯磺酰胺Clauson-Kass反应
• 2催化取代芳香胺Clauson-Kass反应化学选择性一般操作方法'>3.5 MgI₂催化取代芳香胺Clauson-Kass反应化学选择性一般操作方法
• 化合物波谱数据表征
• 第二部分
• 第一章 抗哮喘药物研究进展综述
• 1.1 前言
• 1.2 抗哮喘药物分类
• 1.2.1 抗炎药物
• 1.2.2 支气管扩张药物
• 1.3 抗哮喘药物的前景
• 第二章 沙美特罗合成路线综述
• 2.1 前言
• 2.2 沙美特罗合成路线综述
• 2.3 本章小结
• 第三章 抗哮喘药沙美特罗合成新方法研究
• 3.1 前言
• 3.2 沙美特罗路线设计
• 3.2.1 母核溴化物的路线设计
• 3.2.2 侧链胺化物的路线设计
• 3.2.3 沙美特罗的合成路线设计
• 3.3 结果与讨论
• 3.3.1 母核溴化物的合成
• 3.3.2 侧链的合成及研究
• 3.3.3 沙美特罗的合成
• 3.3.4 沙美特罗羟基萘甲酸盐的合成
• 3.4 本章小结
• 第四章 实验部分
• 4.1 气相色谱条件
• 4.2 3-氯甲基-4-羟基苯乙酮的制备
• 4.3 3-羟甲基-4-羟基苯乙酮二醋酸酯的制备
• 4.4 4-（溴代乙酰基）-2-（羟甲基）-1-苯酚二醋酸酯的制备
• 4.5 4-[（6-溴-己氧基）-丁基]-苯的制备
• 4.6 N-苄基-6-（4-苯丁氧基）-1-己胺的制备
• 4.7 胺化产物的制备
• 4.8 水解产物的制备
• 4.9 还原产物的制备
• 4.10 沙美特罗的制备
• 4.11 沙美特罗羟基萘甲酸盐的制备
• 化合物波谱数据表征
• 参考文献
• 硕士期间已发表和待发表的论文
• 致谢
• 附录 部分化合物谱图