二苯并“5，6”-螺环缩酮骨架的构建及碱导向的化学选择性的Wacker串联环化反应研究

论文摘要

二苯并[5,6]-螺环缩酮结构单元存在于具有良好生物活性的天然产物rubromycins中。作为天然产物主要的药效基团和核心骨架,它的构筑成为rubromycins全合成的重要研究内容。针对这一课题,本论文系统地研究了碱导向的Wacker串联环化反应及NBS诱导的亲电环化反应,完成了二苯并[5,6]-螺环缩酮骨架的构筑及2-取代苯并毗喃衍生物的合成。主要包括以下四章内容：第一章Rubromycins的结构、活性及[5,6]-螺环缩酮骨架的合成研究（综述）本章介绍了rubromycins类化合物的分离、结构鉴定和生理活性。Rubromycins天然产物基本骨架均为一个萘醌片段和一个异香豆素片断通过[5,6]-螺环缩酮连接构成。作为天然产物主要的药效基团和核心骨架,二苯并[5,6]-螺环缩酮骨架的构筑成为研究热点。本章系统地总结了二苯并[5,6]-螺环缩酮骨架的构筑方法,其中包括：酸催化下二羟基酮类化合物的螺环缩酮化反应；卤素作用下的苯并呋喃醚化反应；Mitsnobu亲核取代反应;环加成反应；Pummerer重排反应；过渡金属催化的羟基和不饱和键的加成反应。第二章钯催化的分子内Wacker串联环化反应：构筑二苯并[5,6]-螺环缩酮骨架的研究本章在简要综述了钯催化的分子内Wacker环化反应在合成含氧杂环化合物中的应用后,设计了一种以分子内的Wacker氧化环化为基础的构筑双苯并[5,6]螺环缩酮骨架的新方法,并通过实验证实该方法具有较高的效率,同时还提出了该反应的机理。首先,该方法所需的底物双酚烯烃2-9a-2-9h是以廉价易得的水杨醛和烯丙基苯甲醚为起始原料合成的。以二酚烯烃2-9a为底物,成功合成了[5,6]-螺环缩酮骨架。研究中发现烯基二酚2-9a-2-9h在10 mol% PdCl2/20 mol% CuCl2/latm O2/MeOH/60℃的反应条件下以36-71%的产率得到了一系列二苯并[5,6]-螺环缩酮化合物2-10以及苯并呋喃化合物2-11。同时还发现A环酚羟基的邻对位上有给电子取代基时更有利于环化反应的发生。实验还证实2-11是该2-9转化为2-10的中间体,由此我们推测了一种钯催化的分子内Wacker串联环化反应机理,该反应先后经历5-endo-trig和6-exo-trig的环化过程。迄今为止,这是首次关于钯催化的分子内Wacker环化反应构筑二苯并螺环缩酮骨架的报导。第三章钯催化的分子内Wacker环化-Micheal加成反应：合成2-取代苯并吡喃衍生物在进一步优化第二章的反应条件的基础上,本章研究了碱控制下的Wacker氧化的新导向,发现了以Wacker氧化环化为基础的烯烃1,2-双官能团化构筑苯并吡喃的新方法,提出了该反应的机理,并和第二章的Wacker串联环化的反应机理进行了比较。作为对照,我们首先简要介绍了Prevost反应、Sharpless不对称双羟化反应、Sharpless不对称羟胺化反应等烯烃的1,2-双官能团化反应及其在合成中的应用。然后,以炔基二酚2-9为底物,在碱存在下,以第二章反应相似的条件进行的分子内Wacker氧化环化。烯基二酚2-9在10 mol% PdCl2/20 mol% CuCl2/20 mol% Cs2CO3/latm O2/MeOH/rt的反应条件下高化学选择性、高产率（56～95%）的生成了一系列2-取代苯并吡喃衍生物3-1；通过核磁数据确定了主要产物的相对构型。而且还发现A环酚羟基邻对位上有给电子取代基时更有利于环化反应的发生；碱的存在是反应实现高化学选择性的关键因素,由此我们推测了一种钯催化的分子内Wacker环化-Micheal加成反应机理,在碱存在下,2-9与钯的络合物先经过一次分子内的负离子交换,然后依次通过6-exo-trig和5-endo-trig的环化得到产物。迄今为止,这是首例关于碱导向的钯催化Wacker串联环化反应的报道,同时也是首例钯催化Wacker环化-Micheal加成反应合成2-取代苯并吡喃衍生物的报道。第四章NBS诱导的亲电环化反应：构筑二苯并[5,6]-螺环缩酮骨架的研究本章简述了卤素诱导的亲电环化反应研究进展,并在此基础上设计了以卤素作用下的亲电环化反应为基础的构筑双苯并螺环缩酮的方法,初步实验得到了预期的结果。首先,该研究以廉价易得的邻碘苯酚和烯丙基苯甲酚为起始原料,设计合成了一系列单保护的炔基二酚4-5。以4-5a为模型底物,经NBS诱导的亲电环化反应,成功合成了二苯并[5,6]-螺环缩酮4-6a。实验显示,2.4 equiv NBS, 2.4 equiv K2CO3, CH2Cl2/MeOH （1:1）,回流为反应的最佳条件。在此基础上合成了一系列二苯并[5,6]～螺环缩酮4-6（40-56%）。通过合成几种单苯并螺环缩酮,证明比较活泼的醇羟基同样可以通过亲电环化反应来构筑螺环缩酮骨架。

论文目录

• 中文摘要
• Abstract
• 缩略语简表
• 第一章 Rubromycins的结构、活性及[5,6]-螺环缩酮骨架的合成研究
• 1.1 概述
• 1.2 [5,6]-螺环缩酮基本骨架的构筑
• 1.2.1 酸催化下二酚羟基酮类化合物的螺环缩酮化反应
• 1.2.2 卤素作用下的苯并呋喃醚化反应
• 1.2.3 Mitsunobu亲核取代反应
• 1.2.4 环加成类型反应
• 1.2.5 芳香Pumerer重排反应
• 1.2.6 过渡金属催化的羟基和不饱和键的分子内加成反应
• 1.3 总结
• 参考文献
• 第二章 钯催化的分子内Wacker串联环化反应:构筑二苯并[5,6]-螺环缩酮骨架的研究
• 2.1 前言
• 2.2 钯催化的分子内Wacker环化反应研究
• 2.2.1 烯基二酚2-9的合成
• 2.2.2 钯催化的分子内Wacker环化反应条件优化
• 2.2.3 以钯催化的分子内Wacker环化反应构筑其它螺环缩酮化合物
• 2.2.4 钯催化的分子内Wacker环化反应机理推测
• 2.2.5 小结
• 2.3 实验部分
• 2.3.1 化合物2-7a、2-7g、2-7i的制备
• 2.3.2 制备底物2-9a～2-9i的一般操作
• 2.3.3 分子内Wacker环化反应一般操作
• 参考文献
• 第三章 钯催化的分子内Wacker环化-Micheal加成反应:合成 2-取代苯并吡喃衍生物
• 3.1 前言
• 3.1.1 Prevost反应研究进展
• 3.1.2 Sharpless不对称双羟化反应（SAD）研究进展
• 3.1.3 Sharpless不对称羟胺化反应（SAA）研究进展
• 3.1.4 Wacker环化-Micheal加成反应
• 3.2 钯催化的分子内Wacker环化-Micheal加成反应研究
• 3.2.1 钯催化的分子内Wacker环化-Micheal加成反应条件优化
• 3.2.2 钯催化的分子内Wacker环化-Micheal加成反应底物的扩展
• 3.2.3 钯催化的分子内Wacker环化-Micheal加成反应机理推测
• 3.2.4 小结
• 3.3 实验部分
• 3.3.1 砜3-4的制备
• 3.3.2 底物2-9j的制备
• 3.3.3 分子内Wacker环化-Micheal加成反应的一般操作
• 参考文献
• 第四章 NBS诱导的亲电环化反应:构筑二苯并[5,6]-螺环缩酮骨架的研究
• 4.1 前言
• 4.1.1 由亲电环化反应构筑C-C键
• 4.1.2 由亲电环化反应构筑C-O键
• 4.1.3 由亲电环化反应构筑C-N键
• 4.1.4 由亲电环化反应构筑其他碳-杂键
• 4.1.5 亲电环化反应中螺环缩酮骨架的构筑
• 4.2 NBS诱导的亲电环化反应研究
• 4.2.1 底物4-5的制备
• 4.2.2 亲电环化反应条件优化
• 4.2.3 亲电环化反应底物扩展
• 4.2.4 NBS诱导的亲电环化反应机理推测
• 4.2.5 小结
• 4.3 实验部分
• 4.3.1 4-3的制备
• 4.3.2 碘代物4-4a～4-4g的制备
• 4.3.3 4-5a～4-5i制备的一般操作
• 4.3.4 螺环化反应的一般操作
• 参考文献
• 在学期间的研究成果
• 致谢
• 附录 部分化合物谱图