论文摘要
近年研究报道,西方一些国家食管鳞状细胞癌的发病率处于平稳状态,贲门腺癌的发病率明显升高,非贲门部胃癌的发病率呈现下降趋势。我国的磁县、涉县是食管癌高发区,同时也是上消化道恶性肿瘤的高发区,了解上消化道恶性肿瘤在此地区的流行情况及其发展变化趋势,是肿瘤防治的基础。为此,本文分析了磁县、涉县29年来上消化道恶性肿瘤死亡情况。研究表明,DNA修复能力低下与肿瘤风险增高相关,核苷酸切除修复（NER）是DNA修复的主要途径,XPA在NER途径中处于核心地位,缺失XPA可能是多种肿瘤发生的主要原因,为了进一步探讨磁县、涉县上消化道恶性肿瘤发生的分子机制,本文研究了DNA修复基因XPA单核苷酸多态性与磁县、涉县上消化道恶性肿瘤易感性的关系,试图寻找出生物标志物用于鉴别高危个体,使肿瘤防治工作更具有针对性。第一部分食管癌高发区上消化道恶性肿瘤死亡趋势分析目的:分析总结河北省食管癌高发区磁县、涉县29年（19742002）上消化道恶性肿瘤的死亡情况,了解两个地区各年代上消化道恶性肿瘤死亡变化趋势,进而掌握两地区不同的流行规律,为上消化道恶性肿瘤防治提供线索和依据,使防治工作更具有针对性、目的性和可行性。方法:磁县、涉县20世纪70年代（1974年1976年）、20世纪80年代（1984年1986年）和20世纪90年代（1990年1992年）的资料来源于河北省肿瘤防治办公室组织的以恶性肿瘤为重点的全死因调查。磁县、涉县21世纪初（2000年2002年）的资料来自该县恶性肿瘤发病和死亡登记资料。磁县、涉县发病死亡登记报告是通过三级防癌网进行的。各自然村的乡村卫生室（为一级防癌网）负责医生每月把该村死亡人口和发病病例填卡片报告到乡卫生院,乡卫生院（为二级防癌网）主管肿瘤的医生综合各村的卡片后每月一次报到县肿瘤防治所,县防治所（为三级防癌网）每月把各乡报来的卡片审核、剔重、编码、录入微机,每年到下面抽查一次基层登记质量并进行年终总结评比。人口资料由磁县、涉县统计局和公安局提供,统计方法采用1982年全国普查人口资料计算中国标化率,采用1985年世界标准人口计算世界标化率,均用直接法进行性别、年龄标化。死亡率年平均变化率的计算方法是:对死亡率取以10为底的对数后,进行直线回归分析（LgY=LgA+X*LgB）,Y是各年的死亡率的对数,X为死亡年与初始年的差,计算其斜率LgB,则（B-1）*100即为死亡率年平均变化率.全部资料录入微机,采用SPSS11.5（SPSS Company, Chicago, Illinois, USA）软件进行统计分析。结果:时间分布:食管癌:20世纪70年代、90年代、21世纪初磁县和涉县食管癌死亡率呈现下降趋势,磁县分别为127.14/10万、103.70/10万、86.18/10万,涉县分别为126.37/10万、78.73/10万、59.49/10万,磁县食管癌死亡率降低了40.96万/10万,下降了32.21%。涉县食管癌死亡率降低了65.74/10万,下降了50.06%。贲门癌:磁县贲门癌死亡率70年代、90年代、21世纪分别为8.72/10万、6.14/10万、9.11/10万,呈现曲线变化,但波动不明显。20世纪70年代贲门癌死亡占上消化道恶性肿瘤死亡的5.67%,到90年代占4.58%,21世纪初占8.15%。涉县贲门癌的死亡率则呈明显上升趋势,死亡率分别为13.60/10万、22.91/10万、44.18/10万。贲门癌在上消化道恶性肿瘤死亡中所占比重越来越大,由70年代的6.28%上升到新世纪的30.17%。非贲门胃癌:磁县非贲门胃癌死亡率70年代、90年代、21世纪分别为17.99/10万、24.16/10万、16.59/10万,呈现曲线波动,且波动不明显。涉县非贲门胃癌的死亡率分别为71.41/10万、62.82/10万、36.70/10万,与贲门癌相反,呈明显下降趋势。性别分布:总的说来无论磁县、涉县,人群中男性上消化道恶性肿瘤死亡率均高于女性。其中磁县贲门癌男女性比例20世纪70年代,90年代,21世纪初依次为2.12、2.38、2.45,涉县各年代男女性比例分别为1.75、2.09、2.11,性比例均有逐渐增大趋势。而这种趋势在磁县、涉县食管癌、非贲门胃癌中并不明显。年龄分布:磁、涉县上消化道恶性肿瘤男、女性年龄别死亡率均随年龄的增加而上升。地理分布:磁县山区、丘陵地区、平原地区19882002年15年间贲门癌年平均死亡率分别为11.61/10万、8.5/10万、8.15/10万,年平均增长率分别为10.92%、5.68%、4.47%。山区、丘陵地区、平原地区非贲门胃癌年平均死亡率分别为33.05/10万、为17.21/10万、19.31/10万,非贲门胃癌年平均下降分别为1.37%、3.61%、2.95%。结论:自20世纪70年代到21世纪初,磁县、涉县食管癌死亡率均呈现明显下降趋势,磁县食管癌死亡率降低了40.96/10万,下降了32.21%。而同时期涉县降低了65.74/10万,下降了50.06%;磁县贲门癌和非贲门胃癌的死亡率呈现曲线波动,变化不大,20世纪70年代贲门癌死亡占上消化道恶性肿瘤死亡的5.67%,到90年代占到4.58%,21世纪初占8.15%。而涉县贲门癌呈现明显上升趋势,非贲门胃癌呈现明显下降趋势,发现贲门癌在上消化道恶性肿瘤死亡中所占比重越来越大,由70年代的6.28%上升到新世纪的30.17%。磁县、涉县贲门癌各年代性别比逐渐增大。磁县山区贲门癌死亡率高于丘陵和平原,年平均死亡率达到11.61/10万,且有上升趋势。第二部分XPA基因多态性与食管癌、贲门癌的关联目的:XPA基因参与核苷酸切除修复,该基因存在单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism,SNP）位点,并可能通过SNP位点碱基的改变影响其修复能力及对疾病的易感性。本研究旨在探讨XPA基因5’-非编码区转录启始密码子ATG上游第4位A23G单核苷酸多态性与河北省食管癌、贲门癌高发区—磁县和涉县人群食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma,ESCC）和贲门腺癌（gastric cardiac adenocarcinoma,GCA）遗传易感性的关系。方法:采用基于人群的病例-对照研究方法,采集580例肿瘤患者（327例ESCC,253例GCA）和612例对照个体的静脉抗凝血5ml,同时记录其病史、个人相关资料及上消化道肿瘤家族史。以蛋白酶K消化—饱和氯化钠盐析法提取外周血白细胞DNA,采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性（ polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism,PCR-RFLP）方法和引物介导的限制性聚合酶链反应（ primer-introduced restriction analysis PCR ,PIRA-PCR）方法检测XPA的A23G SNP的基因型。数据统计分析采用SPSS11.5版软件包进行,P<0.05认为有统计学意义。经比较各位点基因型频率的观察值与预期值并进行卡方检验行Hardy-Weinberg平衡分析。病例组与对照组的基因型分布比较采用行×列表卡方检验。以非条件Logistic回归法计算经年龄、性别校正的相对风险度的比值比（odds ratio,OR）及其95%可信区间（confidence interval,CI）。结果1 ESCC和GCA患者组中UGIC家族史阳性个体的比例（分别为48.0%和47.8%）显著高于对照组（34.2%）（χ2=17.22和14.19,P=0.00）。统计学处理显示UGIC家族史可增加ESCC、GCA的发病风险,经性别、年龄、吸烟状况校正后的OR值分别为1.80（95%CI=1.362.38）和1.75（95%CI=1.292.36）。2患者组与对照组中的XPA A23G SNP基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡（P>0.05）。XPA基因A23G的等位基因和基因型频率在ESCC和对照之间,总体分布有显著性差异（χ2分别为6.39和13.27, P值分别为0.01和0.00）。与A/A基因型相比,A/G+G/G基因型可显著降低ESCC的发病风险（经性别年龄校正后的OR=0.60 , 95%CI=0.450.80）。3 ESCC和对照之间,根据吸烟状况分层分析发现,与A/A基因型相比,A/G+G/G基因型可显著降低非吸烟组和吸烟组人群患ESCC的发病风险（经性别年龄校正后的OR分别为0.64和0.54,95%CI=0.440.93和0.350.84）。4 ESCC和对照之间,根据UGIC家族史进行分层分析发现,与A/A基因型相比,A/G+G/G基因型可显著降低无UGIC家族史人群患ESCC的发病风险（经性别年龄校正后的OR=0.54,95%CI=0.370.78）。5在GCA和对照之间,A23G等位基因频率和基因型频率总体分布无显著性差异（P>0.05）。与A/A基因型相比, A/G+G/G基因型可显著降低GCA的发病风险（经性别年龄校正后的OR=0.70, 95%CI= 0.510.86）。6 GCA患者组和对照之间,根据吸烟状况分层分析发现,在非吸烟组中,基因型频率分布有显著性差异（P﹤0.05）。与A/A基因型相比,A/G+G/G基因型可显著降低非吸烟人群GCA的发病风险（经性别年龄校正后的OR=0.55,95%CI= 0.360.85）。结论1上消化道肿瘤家族史明显增加ESCC、GCA的发病风险。2 XPA基因A23G的等位基因和基因型频率在ESCC和对照之间,总体分布有显著性差异,与A/A基因型相比, A/G+G/G可显著降低ESCC的发病风险。3与A/A基因型相比,A/G+G/G基因型可显著降低非吸烟组和吸烟组人群患ESCC的发病风险。4与A/A基因型相比,A/G+G/G基因型可显著降低无UGIC家族史人群患ESCC的发病风险。5 XPA基因A23G等位基因频率和基因型频率在GCA核对照之间,总体分布无显著性差异。与A/A基因型相比, A/G+G/G基因型可显著降低GCA的发病风险。6与A/A基因型相比,A/G+G/G基因型可显著降低非吸烟人群GCA的发病风险。