新生血管抑制剂2-ME香豆素骨架类似物的合成及生物活性研究

论文摘要

2-甲氧基雌二醇（2-ME,1）是已分别进入Ⅰ-Ⅲ期临床研究的新生血管抑制剂,对多种实体瘤,尤其是卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌以及多发性骨髓癌具有显著治疗作用。课题组前期工作设计并合成了空间上与2-ME相似的非甾体结构骨架类似物——3-对羟基苯基-4-甲基-6-甲氧基-7-羟基香豆素（2a）,体外抑制人脐静脉内皮细胞（HUVEC）增殖实验结果显示2a具有显著的新生血管抑制活性（IC50=16.69μmol/L；2-ME IC50=8.59μmol/L）。本研究论文在化合物2a的结构基础上,对其3-位基团进行了结构优化研究,设计并合成了一系列具有香豆素骨架的类似物,包括3-位苯环的对位含其他取代基的化合物（2b-2g）,3位为含氮五元、六元环的化合物（5和6）,以及为拓展化合物的多样性而设计的一系列3-氨基的烃化和酰化等衍生物。全文共合成7个3-位苯环上含不同取代基的目标化合物,以及20个3-位含氮衍生物。以2-ME为阳性对照,分别测定了部分目标化合物及中间体对人脐静脉内皮细胞（HUVEC）、人子宫内膜癌细胞（RL95-2）、人卵巢癌细胞（SKOV-3）、人乳腺癌细胞（MCF-7）、人乳腺癌细胞（T-47D）的抑制活性,其中化合物2a、2e、38、41、45、46,抑制HUVEC生长的IC50小于100μM,化合物38和41的IC50分别为32.30μmol/L和10.91μmol/L。化合物38、41对人卵巢癌细胞（SKOV-3）生长有显著的抑制作用,IC50分别为9.43μmol/L和22.20μmol/L；化合物2a、38、41对人乳腺癌细胞（T-47D）生长有抑制作用,IC50分别为60.63μmol/L、28.64μmol/L和17.25μmol/L。通过初步的构效关系研究,认为化合物41中3-位五元杂环上的不饱和键对生物活性有着明显的影响作用,这一提示为进一步的化合物设计和改造提供了新的思路。

论文目录

• 中文摘要
• Abstract
• 第一章 课题背景
• 1. 抗肿瘤与新生血管抑制剂
• 2. 新生血管抑制剂2-甲氧基雌二醇
• 3. 2-甲氧基雌二醇的结构修饰
• 第二章 课题设计
• 1. 目标化合物的设计
• 2. 目标化合物合成路线的设计
• 第三章 研究过程及讨论
• 1. 3-对位取代苯基-4-甲基-6-甲氧基-7-羟基香豆素的合成研究
• 2. 3-氨基-4-甲基-6-甲氧基-7-羟基香豆素的合成研究（关键中间体一）
• 2.1 5-甲氧基-2,4-二羟基苯乙酮与硝基乙酸乙酯的环合反应研究
• 2.2 5-甲氧基-2,4-二羟基苯乙酮与N-取代氨基乙酸的环合反应研究
• 2.3 4-甲基-6-甲氧基-7-羟基香豆素3-位硝化引入氨基的合成研究
• 2.4 4-甲氧基-1,3-苯二酚与α-氨基取代的乙酰乙酸乙酯直接环合反应研究
• 3. 3-氨基-4-甲基-6-甲氧基-7-羟基香豆素3-位氨基衍生化反应的研究
• 3.1 3-氨基-4-甲基-6-甲氧基-7-羟基香豆素3-位氨基的烃化反应研究
• 3.2 3-氨基-4-甲基-6-甲氧基-7-羟基香豆素3-氨基的酰化反应研究
• 3.3 3-氨基-4-甲基-6-甲氧基-7-羟基香豆素3-氨基与醛基的缩合反应研究
• 4. 3-溴-4-甲基-6-甲氧基-7-羟基香豆素的合成研究（关键中间体二）
• 4.1 3-溴-4-甲基-6-甲氧基-7-乙酰氧基香豆素的合成研究
• 4.2 7-MOM保护的4-甲基-6-甲氧基-7-羟基香豆素的合成研究
• 4.3 3-溴-4-甲基-6-甲氧基-7-甲氧甲氧基香豆素的合成研究
• 5. 3-溴-4-甲基-6-甲氧基-7-羟基香豆素3-位亲核取代反应的研究
• 5.1 3-（1-吡咯烷基）-4-甲基-6-甲氧基-7-乙酰氧基香豆素的合成研究
• 5.2 3-（1-吡咯烷基）-4-甲基-6-甲氧基-7-甲氧甲氧基香豆素的合成研究
• 5.3 3-（1-吡咯烷基）-4-甲基-6-甲氧基-7-羟基香豆素的合成研究
• 5.4 3-（3-羟基-1-吡咯烷基）-4-甲基-6-甲氧基-7-甲氧甲基香豆素的合成研究
• 5.5 3-（3-羟基-1-吡咯烷基）-4-甲基-6-甲氧基-7-羟基香豆素的合成研究
• 5.6 3-（1-邻苯二甲酰亚氨基）-4-甲基-6-甲氧基-7-羟基香豆素的合成研究
• 第四章 实验操作
• 第五章 新化合物一览表
• 第六章 生物活性测试结果及讨论
• 第七章 小结
• 参考文献
• 个人小结
• 致谢
• 附录一 图谱
• 附录二 综述