环孢素A亚微乳剂的研究

论文摘要

本文研究了环孢素A（Cyclosporine,CsA）亚微乳剂的处方和制备工艺,并对其理化性质、稳定性、初步安全性及在大鼠体内的药动学进行了评价。建立了环孢素A的体外分析方法,测定了其在不同介质中的溶解度和表观油/水分配系数。进行了环孢素A影响因素试验并考察了环孢素A溶液稳定性。采用高压均质法制备了CsA静脉注射亚微乳剂。在脂肪乳经典处方的基础上选取油相比例,蛋黄磷脂E-80、Pluronic F-68及油酸的用量进行单因素考察。并在此基础上以包封率和稳定性常数为评价指标,通过正交设计实验进一步对处方进行优化。在制备工艺的研究中,分别考察了初乳制备温度、高速剪切时间、均质压力及均质次数对乳化效果的影响,筛选出了最优的工艺条件。结果得出CsA亚微乳剂的最佳处方组成及制备工艺为:中链脂肪酸甘油酯10%,蛋黄磷脂E-80 1.5%,环孢素A1.0%,油酸0.1%加入无水乙醇中,置磁力搅拌器中加热至70℃搅拌至全部溶解后,旋转蒸发除去无水乙醇,作为油相;另取0.3%Pluronic F-68和2.25%的甘油70℃下分散于适量注射用水中,作为水相。在70℃高速搅拌下将水相滴加入油相,22000 r·mim-1剪切8 min制得初乳,注射用水稀释定容至处方量,调节pH值至8.5,转移至高压均质机中,以600 bar压力均质6次,制得终乳,灌装,充氮气,100℃旋转煮沸灭菌30 min。研究了CsA静脉注射亚微乳剂的理化性质如粒径及粒度分布、Zeta电位、pH值和包封率等。考察了CsA亚微乳剂的稳定性,如振摇试验、离心加速试验、冻融试验及影响因素试验。CsA亚微乳剂与5%葡萄糖和0.9%NaCl的配伍实验表明配伍后10h内使用是安全的。考察了CsA亚微乳剂的初步安全性,结果表明CsA静脉注射亚微乳剂体外不引起溶血。建立了生物样品中环孢素A的HPLC分析方法,并以CsA注射液为参比制剂,通过大鼠尾静脉注射CsA亚微乳剂和注射液,HPLC法测定不同时间的血药浓度,药物动力学结果表明其在大鼠体内符合双室模型。采用统计矩的非隔室动力学理论计算各项药动学参数,结果表明:亚微乳剂使得环孢素A在大鼠体内的滞留时间延长,呈现缓释效果。

论文目录

• 中文摘要
• Abstract
• 前言
• 一、静脉脂肪乳剂
• 二、模型药物
• 三、本课题的目的与意义
• 四、课题的主要研究内容
• 第一章 处方前研究
• 1 仪器与材料
• 2 方法与结果
• 2.1 体外分析方法建立
• 2.2 环孢素A影响因素试验
• 2.3 环孢素A溶液稳定性考察
• 2.4 环孢素A溶解度测定
• 2.5 环孢素A表观油/水分配系数测定
• 3 讨论
• 4 本章小结
• 第二章 环孢素A亚微乳剂处方工艺研究
• 1 仪器与试药
• 2 方法与结果
• 2.1 乳剂评价方法
• 2.2 环孢素A亚微乳剂处方筛选
• 2.3 环孢素A亚微乳剂工艺研究
• 2.4 环孢素A亚微乳剂pH值及灭菌条件确定
• 2.5 环孢素A亚微乳剂的处方及制备工艺确定
• 3 讨论
• 4 本章小结
• 第三章 环孢素A亚微乳剂理化性质和稳定性考察
• 1 仪器与试药
• 2 方法与结果
• 2.1 环孢素A亚微乳剂理化性质测定
• 2.2 环孢素A亚微乳剂物理稳定性考察
• 2.3 环孢素A亚微乳剂化学稳定性考察
• 2.4 配伍稳定性
• 2.5 环孢素A亚微乳剂影响因素试验
• 3 讨论
• 4 本章小结
• 第四章 环孢素A亚微乳剂溶血性试验及大鼠体内药动学研究
• 1 仪器、试药及实验动物
• 2 方法与结果
• 2.1 环孢素A亚微乳剂溶血性试验
• 2.2 环孢素A亚微乳剂大鼠体内药动学研究
• 3 讨论
• 4 本章小结
• 全文结论
• 参考文献
• 致谢
• 在读期间发表的论文