论文题目: 氯氮平、奥氮平、氟哌啶醇神经药理作用的比较研究
论文类型: 博士论文
论文专业: 药理学
作者: 侯悦
导师: 吴春福
关键词: 氯氮平,奥氮平,氟哌啶醇,乙醇,抗坏血酸,记忆,细胞
文献来源: 沈阳药科大学
发表年度: 2005
论文摘要: 抗精神病药就是对精神分裂症有治疗作用的药物，可以分为经典抗精神病药和非经典抗精神病药。包括氟哌啶醇在内的经典抗精神病药对精神分裂症的阳性症状有较好疗效，但其所导致的锥体外系副作用(extrapyramidal side effects，EPS)限制了它们的临床应用。氯氮平是第一个非经典抗精神病药，对精神分裂症的疗效优于经典药物，所导致的EPS也显著低于经典药物，但是却会导致严重的粒细胞缺乏症。新型非经典抗精神病药奥氮平，与氯氮平结构和药理作用相似，且不会引起粒细胞缺乏症，对其药理特性的深入研究与评价有利于临床更有效与更安全的应用。因此，本论文采用脑微透析法、行为学实验、细胞培养等不同方法，对新型非经典抗精神病药奥氮平与典型的经典、非经典抗精神病药氟哌啶醇和氯氮平的中枢神经药理作用进行了对比性研究。应用脑微透析技术结合HPLC-ECD系统，研究了氯氮平、奥氮平和氟哌啶醇对乙醇引起的小鼠纹状体抗坏血酸(ascorbic acid，AA)释放的影响。结果表明，乙醇能够引起小鼠纹状体AA显著升高，约为基础值的二倍。氯氮平(1，3 mg／kg，s．c．)对AA基础释放和乙醇引起的AA释放均无明显影响；10mg／kg s．c．对AA基础释放无明显影响，但显著降低乙醇引起的AA释放。奥氮平(1mg／kg，s．c．)对AA基础释放和乙醇引起的AA释放均无明显影响；3，10mg／kg s．c．对AA基础释放无明显影响，但显著降低乙醇引起的AA释放；氟哌啶醇(0.1，0.3，1mg／kg，s．c．)对AA基础释放和乙醇引起的AA释放均无明显影响。实验结果说明，氯氮平、奥氮平对AA基础释放和乙醇引起的AA释放的影响作用相似。氯氮平(1，3mg／kg，s．c．)对前额叶皮层AA基础释放和乙醇引起的AA释放均无明显影响；10mg／kg s．c．对前额叶皮层AA基础释放无明显影响，但显著降低乙醇引起的AA释放。奥氮平(1mg／kg，s．c．)对前额叶皮层AA基础释放和乙醇引起的AA释放均无明显影响；3，10mg／kg s．c．对前额叶皮层AA基础释放无明显影响，但显著降低乙醇引起的AA释放；氟哌啶醇(0.1，0.3，1 mg／kg，s.c.)对前额叶皮层AA基础释放和乙醇引起的AA释放均无明显影响。采用行为学实验方法，考察了氯氮平、奥氮平和氟哌啶醇对小鼠学习记忆的影响。避暗实验结果表明，氯氮平(1 mg／kg)损伤记忆的获得过程，对记忆巩固和再现过程没有明显影响；氟哌啶醇(0.01 mg／kg，0.1 mg／kg)损伤记忆的巩固过程，对记忆获得和再现过程没有明显影响；奥氮平(0.01-0.1 mg／kg)对记忆获得、巩固和再现过程均无明显影响。Morris水迷宫实验结果表明，氯氮平(1mg／kg)在第1、3、4、5天损伤小鼠的空间记忆获得过程；氟哌啶醇在第5天损伤小鼠的空间记忆获得过程；奥氮平0.1 mg／kg在第3、5天改善小鼠的空间记忆获得过程。氯氮平(3-30 mg／kg)、奥氮平(0.3-3 mg／kg)对小鼠的空间记忆的巩固过程无明显影响；氟哌啶醇(1 mg／kg)损伤小鼠的空间记忆巩固过程。上述结果表明，氯氮平和氟哌啶醇在不同程度上对学习记忆有损伤作用，奥氮平对学习记忆的各个过程基本没有损伤，在某种程度上可改善学习记忆能力。细胞实验结果表明，氯氮平、氟哌啶醇降低N9细胞的成活率，其作用具有时间依赖性和剂量依赖性。吖啶橙／溴化乙锭双染法、DNA片段化分析结果均表明，氯氮平、氟哌啶醇均可诱导N9细胞调亡。奥氮平不同于氯氮平和氟哌啶醇，对N9细胞的成活率没有明显影响。氯氮平、氟哌啶醇对LPS刺激N9细胞产生NO没有明显的影响；奥氮平显著抑制LPS刺激N9细胞产生NO。上述结果提示，奥氮平、氯氮平和氟哌啶醇对小胶质细胞的影响机理不同，对进一步理解临床用药的作用机理和开发其潜在的新用途有一定的指导作用。综上所述，脑微透析结果表明，两种非经典抗精神病药氯氮平和奥氮平具有一定的共性；行为学实验结果表明，新型非经典抗精神病药奥氮平的作用优于氯氮平和氟哌啶醇；细胞实验发现了它们对小胶质细胞影响的新活性，奥氮平的作用机理与氯氮平、氟哌啶醇的作用机理不同。
论文目录:
中文摘要
ABSTRACT
序言
第一部分 氯氮平、奥氮平、氟哌啶醇对乙醇诱导的小鼠纹状体抗坏血酸释放的影响
前言
一 实验材料
(一) 动物
(二) 药品与试剂
(三) 仪器
二 实验方法
(一) 脑微透析手术方法
(二) 脑微透析灌流方法
(三) 抗坏血酸的测定
(四) 统计学处理
三 实验结果
(一) 氯氮平、奥氮平、氟哌啶醇对乙醇诱导的小鼠纹状体AA释放的影响
1 HPLC-ECD检测抗坏血酸的线性关系
2 小鼠纹状体AA基础释放含量
3 氯氮平对小鼠纹状体AA基础释放和乙醇诱导的AA释放的影响
4 奥氮平对小鼠纹状体AA基础释放和乙醇诱导的AA释放的影响
5 氟哌啶醇对小鼠纹状体AA基础释放和乙醇诱导的AA释放的影响
6 8-OH-DPAT对小鼠纹状体AA基础释放和乙醇诱导的AA释放的影响
(二) 氯氮平对乙醇诱导的小鼠、大鼠纹状体AA释放的影响
1 氯氮平对小鼠纹状体AA基础释放和乙醇诱导的AA释放的影响
2 氯氮平对大鼠纹状体AA基础释放和乙醇诱导的AA释放的影响
四 讨论
五 小结
第二部分 氯氮平、奥氮平、氟哌啶醇对乙醇诱导的小鼠前额叶皮层抗坏血酸释放的影响
前言
一 实验材料
(一) 动物
(二) 药品与试剂
(三) 仪器
二 实验方法
(一) 脑微透析手术方法
(二) 脑微透析灌流方法
(三) 抗坏血酸的测定
(四) 统计学处理
三 实验结果
(一) 乙醇对小鼠纹状体和前额叶皮层AA释放的影响
(二) 氯氮平对小鼠前额叶皮层AA基础释放和乙醇诱导的AA释放的影响
(三) 奥氮平对小鼠前额叶皮层AA基础释放和乙醇诱导的AA释放的影响
(四) 氟哌啶醇对小鼠前额叶皮层AA基础释放和乙醇诱导的AA释放的影响
四 讨论
五 小结
第三部分 氯氮平、奥氮平、氟哌啶醇对小鼠学习记忆的影响
前言
一 实验材料
(一) 动物
(二) 药品与试剂
(三) 实验仪器
二 实验方法
(一) 动物运动能力测定
(二) 避暗实验
(三) Morris水迷宫实验
(四) 统计学处理
三 实验结果
(一) 氯氮平、奥氮平、氟哌啶醇对小鼠自主活动的影响
(二) 氯氮平、奥氮平、氟哌啶醇对小鼠游泳能力的影响
(三) 氯氮平、奥氮平、氟哌啶醇对小鼠记忆获得、巩固及再现的影响(避暗法)
(四) 氯氮平、奥氮平、氟哌啶醇对小鼠空间记忆获得的影响(Morris水迷宫法)
(五) 氯氮平、奥氮平、氟哌啶醇对小鼠空间记忆巩固的影响(Morris水迷宫法)
四 讨论
五 小结
第四部分 氯氮平、奥氮平、氟哌啶醇对N9细胞成活率的影响及对LPS诱导的N9细胞异常活化的作用
前言
一 实验材料
(一) 细胞株
(二) 药品与试剂
(三) 实验仪器
二 实验方法
(一) N9小胶质细胞系的培养
(二) 检测方法
(三) 实验方案
(四) 统计学处理
三 实验结果
(一) 氯氮平、奥氮平、氟哌啶醇对N9细胞成活率的影响
(二) 氯氮平、奥氮平、氟哌啶醇对N9细胞凋亡的影响
(三) 氯氮平、奥氮平、氟哌啶醇对LPS刺激N9细胞产生NO的影响
四 讨论
五 小结
结论
参考文献
致谢
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发布时间: 2006-12-14
参考文献
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