大鼠腹外侧眶皮层参与痛厌恶情绪的神经机制初探

论文摘要

疼痛是一种与组织损伤或潜在损伤相关的不愉快的主观感觉和情绪体验（国际疼痛学会,1994）。这个定义赋予疼痛两重含义:即痛的感觉分辨（sensory discrimination）和痛的情绪体验（affective dimension）。越来越多的临床观察表明,慢性痛患者所遭受的恶性情绪,如焦虑、恐惧、孤独、甚至厌世等给病人造成的身心伤害可能远比疼痛本身更为严重。临床上,慢性顽固性疼痛患者常常变得紧张、抑郁、甚至出现自杀倾向,这种持续的紧张和对预期将发生事件的恐惧等恶性情绪,反过来又在很大程度上增强了对疼痛的感受。因此,阐明痛情绪反应的机制对于我们全面、深入地理解疼痛的本质以及治疗和缓解慢性顽固性疼痛病人的不良情绪反应具有重要意义。腹外侧眶皮层（Ventrolateral Orbital cortex, VLO）是前额叶皮层的重要成分,占据了前额叶皮层的大部分区域,主要接受来自丘脑内侧中央下核（thalamus nucleus submedius,Sm）的纤维投射,并发出下行纤维浓密地投射到双侧中脑导水管周围灰质（periaqueductal gray,PAG）的腹外侧部,在痛觉调制中具有重要作用。此外,VLO与体感皮层（SI, SII）、前扣带皮层（Anterior cingulate cortex, ACC）、前梨状皮层、岛叶皮层、杏仁核、以及脑桥臂旁核等多个与痛觉、学习记忆和情感反应相关的皮层和皮层下结构之间也有往返的纤维联系。我们最近的研究显示,ACC和杏仁核在痛相关厌恶情绪形成中具有重要意义。VLO与ACC和杏仁核之间密切的纤维联系,是否也提示其可能参与痛觉情绪过程?cAMP反应元件结合蛋白（cAMP response element binding protein, CREB）是细胞核内的重要转录因子,参与海马长时记忆和持续性疼痛诱导的脊髓背角神经元中枢敏化的形成。即刻早期基因（immediately early gene,IEG） c-fos是第一个被鉴别的CREB靶基因,它的蛋白产物Fos,作为神经元激活的标记物,已被广泛用于动物行为学研究。我们先前的研究证明,痛厌恶情绪的唤醒可诱导Fos在ACC、岛叶皮层和杏仁核等多个疼痛和情绪相关脑区的表达。那么,在痛厌恶情绪的形成过程中是否也伴有VLO神经元CREB和c-fos的激活?为解答上述问题,本研究采用足底皮下注射福尔马林和位置条件回避装置相结合建立的大鼠福尔马林诱导的条件性位置回避（Formalin-induced conditioning place avoidance, F-CPA）模型（该模型已被证实可以反映动物由于受到伤害性刺激而产生的不良情绪状态）,观察了大鼠VLO在痛厌恶情绪形成中的作用以及伤害条件和痛情绪唤醒诱导的pCREB（激活状态的CREB）和Fos在VLO的表达水平。结果显示:（1）单侧足底皮下注射5 %福尔马林结合条件位置回避训练可导致大鼠对福尔马林匹配条件的回避,电解损毁双侧VLO完全取消这种回避行为,F-CPA分数与假损毁大鼠相比显著降低;（2）足底电击（0.5 ma,1sec）也可诱导大鼠产生条件性位置回避（S-CPA）,但双侧VLO损毁对这种恐惧条件回避无明显影响,S-CPA分数与假损毁大鼠相比无显著差异;（3）双侧VLO毁损对福尔马林引起的双时相急性痛反应也没有明显影响;（4）单侧足底注射5%福尔马林50μl能够引起大鼠双侧VLO中CREB持续性（>24 hr）激活,Fos的表达水平也随之上调;（5）将大鼠再次置身于伤害性匹配环境下唤醒其痛经历后2小时,双侧VLO中的pCREB和Fos的表达水平也显著上调。这些结果提示VLO可能特异性参与痛厌恶情绪相关过程,而不是痛感觉和一般厌恶学习过程;VLO内的CREB和c-fos的激活可能是痛厌恶情绪和相关记忆产生的胞内分子基础之一。综上所述,VLO结构的完整性可能是痛相关厌恶所必需的。VLO内的CREB和c-fos在福尔马林引起的痛厌恶情绪的形成和“唤醒”中有重要作用。结合本研究结果与之前的相关报道,我们推测:VLO、ACC及杏仁核或者其它边缘结构共同构成的神经网络在痛相关厌恶情绪形成中可能具有关键性意义。

论文目录

• 英文缩写词表（Abbreviation）
• 中文摘要（Abstract in Chinese）
• 英文摘要（Abstract in English）
• 正文
• 引言（Introduction）
• 材料和方法（Material and Method）
• 结果（Results）
• 讨论（Discussion）
• 结论（Conclusion）
• 参考文献（References）
• 综述（Review）
• 综述参考文献（References of Review）
• 致谢（Acknowledgements）