西罗莫司在allo-HSCT患者的全血药浓度监测、临床应用和安全性评价

论文摘要

目的:本研究拟对西罗莫司（SRL）进行在全血中血药浓度测定的方法学研究,对SRL在异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）预防和治疗急性移植物抗宿主病（aGVHD）过程中的疗效,不良反应发生率及SRL不良反应和血药浓度的关系等方面进行评价。方法:建立固相萃取法,高效液相色谱内标法测定全血中血药浓度。采用病例对照研究方法,选择我院allo-HSCT后患者,以应用SRL为基础治疗的患者为实验组,以应用环孢素A（CSA）或他克莫司（FK506）为基础治疗的患者为对照组,跟踪患者用药过程,定时测定并记录患者各项生理指标,SRL谷浓度,不良反应,治疗效果。结果:该固相萃取-高效液相色谱法在2.5～60ng/ml浓度范围内线性关系良好,最低检测限（LOD）达到2ng/ml。本研究实际共采集合格患者资料76名,其中SRL组26名,CSA组25名,FK506组25名。发生Ⅰ～Ⅱ度aGVHD患者中,15例采用以SRL及甲基强的松龙（MP）为主的治疗方案,有效率为100%;13例采用以CSA及MP为主的治疗方案,有效率为84.6%,13例采用以FK506及MP为主的治疗方案,有效率为92.3%,三组比较,差异无统计学意义（P＞0.05）。发生Ⅲ～Ⅳ度aGVHD患者中,SRL组1例有效,1例改善,1例恶化。4例采用以CSA及MP为主的治疗方案,治疗均无效,两者相比,差异有统计学意义（P＜0.05）。3例采用以FK506及MP为主的治疗方案,1例治疗有效,1例改善,1例恶化。8例因FK506或CSA肾损而换用SRL的患者,7例肾功能恢复,1例在肾功能恢复前由于SRL的骨髓抑制作用停药。在患者血常规指标中,三组血红蛋白的下降,白细胞计数下降无显著性差异,血小板下降三组有显著性差异。血压升高发生率以CSA组最高,血糖升高发生率以FK506组最高,肾损害发生率CSA组和FK506组相当,高于SRL组。但SRL组的血脂升高,痤疮发生率高于CSA和FK506组。三组的凝血异常发生率相当。血糖升高,血压升高,血脂异常的发生率在三组中有显著性差异。通过对患者全血谷浓度,药物不良反应的监测,发生PLT下降SRL全血谷浓度9.32±6.95ng/ml（n=33）与未发生PLT下降损害患者SRL全血谷浓度6.89±3.61ng/ml（n=17,P=0.015）有显著性差异。肝功能损害,血红蛋白,白细胞计数的下降与SRL全血谷浓度无关。结论:该检测SRL液相色谱方法简单,快速,灵敏度高,专属性强,精密度良好。人体全血对SRL的测定无干扰,适合用于人体全血中SRL的含量测定。SRL用于肾损害患者预防aGVHD疗效确切,用于治疗Ⅰ～Ⅱ度aGVHD与CSA组和FK506组相当。用于治疗Ⅲ～Ⅳ度aGVHD的患者,SRL组的疗效优于CSA组,与FK506组相当。其主要不良反应为血象三系下降,血脂升高,肝功损害。不同患者间,患者个体内,药物浓度差异巨大,血小板的下降与SRL全血谷浓度密切相关,提示临床根据血药浓度合理调整剂量,以提高SRL应用安全性。

论文目录

• 中文摘要
• Abstract
• 符号说明
• 前言
• 研究现状、成果
• 研究目的、方法
• 第一部分 西罗莫司血药浓度HPLC测定的方法学研究
• 材料
• 方法
• 结果
• 讨论
• 小结
• 第二部分 西罗莫司在造血干细胞移植患者的临床应用及安全性研究
• 材料
• 方法
• 结果
• 讨论
• 小结
• 第三部分 西罗莫司全血谷浓度与不良反应的关系
• 材料
• 方法
• 结果
• 讨论
• 小结
• 结论
• 参考文献
• 发表论文
• 附录
• 综述
• 移植领域的微生物相关的免疫抑制剂的研究进展
• 综述参考文献
• 致谢