黄豆苷元小肠吸收及其自微乳化给药系统的研究

论文摘要

本文研究了黄豆苷元的小肠吸收,考察了影响该药物口服吸收的因素,制备了黄豆苷元SMEDDS,为该药物SMEDDS剂型的开发提供理论依据。主要内容如下:建立了黄豆苷元体外含量测定的HPLC法。采用Hypersil ODS C18色谱柱,甲醇-水（55∶45,v/v）为流动相,检测波长为260 nm,线性范围为0.1-10μg/mL（r=0.9998）。该方法简便、准确、重现性好,可用于黄豆苷元的小肠吸收、溶解度、溶出度和稳定性等试验中的含量测定。以扩散池法考察了黄豆苷元在肠黏膜的吸收性质。结果表明:黄豆苷元吸收具有pH依赖性,在弱碱性条件下有助于药物的吸收;黄豆苷元小肠吸收随药物浓度的增加近似线性增加,药物主要以被动扩散的方式吸收;P-糖蛋白抑制剂维拉帕米对黄豆苷元的小肠吸收无显著性影响;冰片/薄荷脑低共熔物对黄豆苷元有吸收促进作用。在处方研究中,考察了黄豆苷元在不同油、表面活性剂和助表面活性剂中的平衡溶解度,进行了微乳相图和自微乳化效率的研究。通过比较相图自微乳化区域的大小、系统自微乳化后粒径的大小分布,以及自微乳化难易程度,从而确定了最佳处方为黄豆苷元:油酸乙醋:Cremophor RH40∶PEG400=3∶10∶58∶29。我们通过外观,自微乳化后粒径测定和显微观察对黄豆苷元自微乳化制剂进行了质量考察。进行了初步稳定性试验,结果表明,自微乳化制剂在光照、冷热循环和加速试验中都保持稳定,制剂外观、药物含量、粒径无显著性变化。在pH1.2和pH 6.8两种介质中,黄豆苷元自微乳化制剂的溶出度都明显大于市售片剂。自微乳化制剂对黄豆苷元的小肠吸收有促进作用。建立了大鼠血浆中黄豆苷元含量测定的HPLC法。采用蛋白沉淀法处理血浆。以Hypersil ODS C18为色谱柱,甲醇-水（50∶50,v/v）为流动相,检测波长为260 nm。血浆中内源性物质不干扰样品测定。在15-600 ng/mL范围内线性关系良好（r=0.9997）。该方法简便、准确、重现性好,可用于大鼠血浆中黄豆苷元的含量测定。以黄豆苷元混悬液为对照,对研制的自微乳化制剂进行了大鼠体内药动学研究。得出各药动学参数,Cmax,AUC经t检验有显著性差异,相对生物利用度达250.49%,SMEDDS显著提高了黄豆苷元大鼠口服后的生物利用度。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 前言
• 一 黄豆苷元的研究概述
• 二 扩散池法研究药物的小肠吸收
• 三 自微乳化给药系统
• 四 立题依据
• 第一章 黄豆苷元小肠吸收的研究
• 1 材料与仪器
• 2 实验方法
• 2.1 溶液的配制
• 2.2 黄豆苷元体外分析方法的建立
• 2.3 大鼠离体小肠吸收实验方法
• 3 实验结果
• 3.1 pH对小肠吸收的影响
• 3.2 药物浓度对小肠吸收的影响
• 3.3 P-gp抑制剂对小肠吸收的影响
• 3.4 冰片/薄荷脑低共熔物对小肠吸收的影响
• 3.5 冰片/薄荷脑低共熔物用量对小肠吸收的影响
• 4 讨论
• 5 小结
• 第二章 黄豆苷元自微乳化给药系统的处方研究
• 1 材料与仪器
• 2 实验方法
• 2.1 黄豆苷元在油、表面活性剂、助表面活性剂中平衡溶解度的考察
• 2.2 伪三元相图的制备
• 2.3 影响自微乳化效率的因素考察
• 3 实验结果
• 3.1 黄豆苷元在不同油、表面活性剂和助表面活性剂中的溶解度
• 3.2 处方因素对微乳形成的影响
• 3.3 温度对微乳形成的影响
• 3.4 稀释介质对微乳形成的影响
• 3.5 影响自微乳化效率的因素考察
• 4 讨论
• 5 小结
• 第三章 黄豆苷元自微乳化给药系统的制备及质量评价
• 1 材料与仪器
• 2 实验方法
• 2.1 处方和制备工艺
• 2.2 质量考察
• 2.3 黄豆苷元SMEDDS中药物浓度的含量测定
• 2.4 初步稳定性研究
• 2.5 体外溶出试验
• 2.6 黄豆苷元SMEDDS离体大鼠小肠吸收行为的研究
• 3 实验结果
• 3.1 质量考察
• 3.2 初步稳定性研究
• 3.3 体外溶出试验
• 3.4 黄豆苷元SMEDDS离体大鼠小肠吸收行为的研究
• 4 讨论
• 5 小结
• 第四章 黄豆苷元自微乳化给药系统的体内药动学研究
• 1 材料与仪器
• 2 实验方法
• 2.1 给药方案与样品采集
• 2.2 黄豆苷元体内血浆样品分析方法的建立
• 3 实验结果
• 3.1 血药浓度测定结果
• 3.2 药动学参数计算
• 3.3 相对生物利用度的计算
• 3.4 t检验
• 4 讨论
• 5 小结
• 全文结论
• 参考文献
• 致谢
• 发表文章