论文题目: 家族性眼睑下垂基因的定位、突变检测以及RGS4与精神分裂症相关性研究
论文类型: 博士论文
论文专业: 神经生物学
作者: 钱学庆
导师: 贺林
关键词: 先天性眼睑下垂,连锁分析,精神分裂症,病例对照分析
文献来源: 中国科学院研究生院（上海生命科学研究院）
发表年度: 2005
论文摘要: 本论文主要包括两部分工作,第一部分工作利用基于家系的连锁分析方法定位了先天性眼睑下垂的致病位点并且检测到了导致病变的突变,第二部分工作利用病例-对照分析方法研究了在中国汉族群体中RGS4基因内的遗传多态性与精神分裂症之间的关系。先天性眼睑下垂(MIM 110100)是眼科临床常见的遗传性疾病,其患病率接近0.1%,一般认为眼睑下垂系指提上睑肌(动眼神经支配)和穆勒平滑肌(颈交感神经支配)的功能不全或丧失,以致上睑呈现部分或全部下垂。我们首次利用一个包括18 名患者和13 名正常成员的汉族家系将先天性眼睑下垂的致病位点定位于染色体的3q23周边区域。在微卫星标记D3S1541处取得最大两点间LOD 值5.12(重组率θ=0.00)。同一区域的另外四个微卫星标记D3S1535, D3S3617,D3S3684 和D3S1292 的分析结果进一步支持了这一区域与先天性眼睑下垂的连锁。精细微卫星遗传标记分析将连锁区域固定于FOXL2 基因的位置,我们对其进行了测序,发现了病人在2293-2294处均携带一个胸腺嘧啶的插入,推断其为导致病变的突变。有研究发现RGS4基因和精神分裂症之间有很强的关联,单个遗传多态性位点以及单倍型的分析结果都证明了这一点。对RGS4基因功能的进一步研究也证明它可能在精神分裂症的致病机制中有重要作用。我们在中国汉族群体中利用病例-对照分析方法验证RGS4基因和精神分裂症的关系,单个SNP位点以及单倍型的病例-对照分析都有支持阳性结论的结果,最小P值分别为0.0001和0.00001。因此,我们的实验结果支持在中国汉族群体中RGS4基因是精神分裂症的重要候选基因。
论文目录:
第一部分
第一章 遗传疾病研究的历史和现状
第一节 疾病遗传学研究理论基础和相关概念
一、孟德尔遗传定律
二、摩尔根连锁与交换定律
三、DNA双螺旋结构带来的曙光
四、基因突变及其后果
五、遗传疾病的定义
六、遗传因素在疾病发生过程中的作用
七、遗传病的类型及诊断
八、单基因疾病
九、多因素疾病
第二节 目前对单基因疾病的研究
一、定位克隆
1、定位克隆的一般策略
2、性状-模型-依赖型分析
3、其它基因定位的方法
二、基因的克隆与分离
1、目的区域物理图谱的构建及致病基因的确定
2、表型克隆基础上的技术
三、单基因疾病定位克隆过程中间的难点及针对方法
1、诊断与表型确定
2、外显度与拟表型
3、异质性
3、多样性表现度
4、遗传标记的杂合度
5、家系的选择与评估
6、疾病的遗传模式
7、遗传早现
第二节 精神分裂症的研究近况
一、精神分裂症诊断标准及亚型划分
二、精神分裂症的流行病学研究
三、精神分裂症病理学研究
1. 环境因素
2. 脑结构异常
3. 细胞结构异常
4. 电生理依据
四、关于精神分裂症的几种重要的神经生化假说
1. 多巴胺(DA)假说
2. 谷氨酸(Glu)假说
3. 五羟色胺(5-ht)假说
4. γ-氨基丁酸(Gamma amino acid butyric acid, GABA)假说
五、精神分裂症的分子遗传学研究概况
1. 精神分裂症遗传学研究的策略
2. 精神分裂症的研究难点
3. 针对多因素疾病复杂性的研究方法
4. 连锁分析研究
5. 连锁不平衡研究
6. 动物模型研究
第二章 实验部分
第一节 BPES家系的定位及突变检测
一、BPES疾病简介及研究近况
二、BPES家系的采集及临床评估
三、基因的定位
1、DNA 的提取
2、遗传标记的选择
3、利用 A81377 型DNA 自动测序仪进行微卫星标记分析
4、连锁分析
A、家系的表型和基因型文件(PEDFILE)
B、描述遗传位点的文件(DATAFILE)
C、文件创建
四、突变检测
1. PCR扩增、纯化及测序
2、正常对照测序检验
五、结果
六、结论
第二节 RG54基因与精神分裂症的连锁不平衡分析
一、研究对象的选择
二、材料和方法
1、样品的选择
2、血样收集及DNA 提取
3、基因分型
4、统计分析及涉及涉及软件
三、实验结果
1、基因分型的结果
2、单位点分析的结果
3、连锁不平衡分析
4、单倍型分析
四、讨论
第二部分 参考文献
第三部分 硕博期间已发表和待发表的论文题目
第四部分 致谢
第五部分 论文英文版
发布时间: 2005-09-09
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