喷雾干燥法制备聚乳酸载药微球及其药物释放行为研究

论文摘要

恶性神经胶质瘤是常见的神经系统肿瘤,具有复发率高、患者存活期短的特点。卡氮芥作为最常用的治疗恶性神经胶质瘤的化疗药物,可通过血脑屏障,由血液循环系统到达瘤灶部位,抑制肿瘤细胞的生长;但其化学性质极不稳定,在血浆中的半衰期很短;同时全身毒性较大,使其化疗效果受到了很大限制。为克服上述缺点,本文使用用具有优良生物相容性的高分子材料—聚乳酸作为载体材料,采用喷雾干燥法制备卡氮芥、紫杉醇载药微球,使其获得缓释性能。讨论了温度、浓度、不同溶剂对微球形貌的影响,从中选择了喷雾干燥法制备聚乳酸微球的最佳工艺条件。在最佳工艺条件下分别制备了不同载药率的BCNU、紫杉醇载药微球,采用扫描电子显微镜（SEM）观察微球的尺寸与形态,并通过X—光电子能谱（XPS）进行表面分析。考察了载药率对微球的粒径和形态以及载药率、包封率的影响。可观察到所制备的载药微球表面光滑,粒径分布均匀。对于卡氮芥载药微球载药率对微球的形貌与尺寸有较大影响。用差热扫描分析（DSC）对载药微球的稳定性进行测定结果发现:BCNU载药微球的载药率对聚乳酸的玻璃化转变温度有较大影响,其原因主要是因为BCNU的增塑性;而对于紫杉醇载药微球紫杉醇的加入则对聚乳酸的玻璃化转变温度没有明显的改变。由于聚乳酸的疏水性使得制备的载药微球不能很好的分散在生理盐水中,因此用表面活性剂对微球的表面进行改性。用动态光散射测定改性后的微球在生理盐水中的分散性,得到BCNU载药微球的有效粒径为2.20-2.40μm,紫杉醇载药微球的有效粒径为0.99-1.10μm。此粒径分布范围达到注射制剂的要求。载药微球体外释放实验显示BCNU载药微球的突释比较明显,三天内累计释放量达到了80%,而紫杉醇的释放速率则比较稳定。从微球表面是否为多孔结构、表面的含药量、药物在水中的溶解性以及药物的增塑性四个方面讨论了BCNU载药微球体外释放突释的原因。本实验还用MTT法测定了载药微球对肿瘤细胞的抑制率,结果显示两种载药微球对肿瘤细胞均有很好的抑制效果,且有一定的缓释作用。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 绪论
• 1.1 药物载体控释系统
• 1.2 控制释放体系的高分子载体材料及其降解过程
• 1.3 神经胶质瘤的特性及其治疗研究进展
• 1.3.1 脑胶质瘤的特性
• 1.3.2 脑胶质瘤的治疗进展
• 1.4 制备微球的主要方法
• 1.4.1 溶剂挥发法
• 1.4.2 相分离法
• 1.4.3 喷雾干燥法
• 1.5 聚乳酸类缓控释制剂
• 1.5.1 聚乳酸类缓控释注射制剂
• 1.5.2 植入剂的制备和颅内植入
• 1.6 化疗药物BCNU 的理化性质及药理学作用
• 1.6.1 卡氮芥概述
• 1.6.2 卡氮芥的稳定性与药理学作用
• 1.6.3 抗癌药物-紫杉醇概述
• 1.7 本实验研究的主要内容
• 第二章 喷雾干燥法制备聚乳酸微球工艺条件的选择
• 2.1 实验原料与设备
• 2.1.1 实验原料与试剂
• 2.1.2 实验设备
• 2.2 实验
• 2.2.1 制备PLA 空白微球
• 2.2.2 载药微球的制备
• 2.2.3 扫描电子显微镜观察微球形貌
• 2.2.4 核磁共振谱仪测定药物稳定性
• 2.2.5 差热扫描量热（DSC）分析
• 2.3 结果分析与讨论
• 2.3.1 溶剂对微球形态与粒径的影响
• 2.3.2 温度对PLA 微球形态与粒径的影响
• 2.3.3 浓度对微球形态与粒径的影响
• 2.3.4 温度对药物稳定性的影响
• 2.3.5 不同投药比对微球形貌的影响
• 2.3.6 药物用量对玻璃化转变温度的影响
• 2.4 本章结论
• 第三章 可分散制剂的制备及药物释放研究
• 3.1 实验原料及设备
• 3.1.1 实验原料与试剂
• 3.1.2 实验设备
• 3.2 实验
• 3.2.1 喷雾干燥聚乳酸载药微球再分散性研究
• 3.2.2 动态光散射粒度分析
• 3.2.4 载药率的测定
• 3.2.5 载药微球药物的体外释放
• 3.2.6 MTT 法（噻唑兰比色分析法）检测载药微球的细胞抑制率
• 3.3 结果与讨论
• 3.3.1 载药率和包封率的测定
• 3.3.2 载药微球再分散性分析
• 3.3.3 药物释放行为的研究
• 3.3.4 MTT 法检测细胞抑制率结果
• 3.4 本章结论
• 第四章 全文结论
• 参考文献
• 致谢