柱前衍生结合手性固定相HPLC法测定手性药物的光学纯度

柱前衍生结合手性固定相HPLC法测定手性药物的光学纯度

论文摘要

高效液相色谱(HPLC)法是分离手性物质的一种快速、有效的方法。其中,手性固定相(CSP)特别是Pirkle型(刷型)手性固定相常用于HPLC中的手性分离,近年来已广泛应用于手性药物或中间体的制备分离以及手性药物光学纯度的测定。Pirkle型CSP能够分离的物质较多,但是由于其结构特点,仍有局限性。为了扩大分离范围,本文利用柱前衍生化与手性固定相HPLC法相结合的原理,根据CSP的特点,对手性药物进行柱前衍生化,使两个对映体的衍生物与CSP发生的相互作用差别更大,从而使两个对映体的衍生物在CSP上得到很好的分离。利用这种方法,一些原来在选用的CSP上不能手性分离的物质,如2-羟基酸(扁桃酸)、α-苯乙胺等,其衍生物得到了很好的分离效果。采用的衍生化法是生成酰胺基团,这些衍生化方法简单快速稳定,消旋化现象少,衍生试剂选择范围广泛,具有很好的实用性。本文采用正相HPLC条件对手性物质进行分离。在分离手性物质的过程中,影响分离的主要因素有流动相组成、柱温等。本文以正已烷为基本成分的流动相,分别考察了添加极性剂如异丙醇、乙醇等对分离的影响;还适当添加乙酸类物质来改善色谱峰形;还通过改变柱温等条件使手性物质在Pirkle型CSP上得到最优分离。结合相应的色谱分离热力学函数,对对映体拆分机理进行了深入地探讨并给出了一些药物对映体分子与手性固定相分子的手性识别模型。本文利用手性对映体光学纯度的定义公式,又利用高效液相色谱中色谱峰面积与物质的量成正比的原理,实现了高效液相色谱对手性药物光学纯度的测定。通过实验测定不同光学纯度的手性药物,进一步与旋光仪方法的测定比较,得到最佳测定方法。该方法简单、快速、准确,在药物不对称反应的研究及药物生产的质量监控都具有非常重要的意义。

论文目录

  • 摘要
  • ABSTRACT
  • 第一章 前言
  • 1.1 手性药物
  • 1.1.1 手性是自然界的属性
  • 1.1.2 手性药物分离和测定的意义
  • 1.2 液相色谱法分离手性药物
  • 1.2.1 手性液相色谱法
  • 1.2.2 高效液相色谱手性固定相拆分药物对映体的热力学
  • 1.3 手性药物光学纯度的测定
  • 1.3.1 光学纯度的概念
  • 1.3.2 测定手性药物光学纯度的意义
  • 1.3.3 手性药物光学纯度的测定方法
  • 1.4 本文主要工作
  • 第二章 扁桃酸的手性拆分及光学纯度的测定
  • 2.1 扁桃酸拆分的意义
  • 2.2 扁桃酸的衍生化
  • 2.2.1 衍生化实验原理
  • 2.2.2 实验部分
  • 2.2.3 衍生化实验结果与讨论
  • 2.3 衍生化产物的HPLC拆分
  • 2.3.1 实验条件
  • 2.3.2 实验结果与讨论
  • 2.4 对映体的定性分析
  • 2.5 对映体在固定相上的手性识别机理
  • 2.5.1 对映体分离热力学函数的计算
  • 2.5.2 对映体在DNB-Leucine CSP上的拆分机理
  • 2.6 对映体组成的测定
  • 2.7 小结
  • 第三章 α-苯乙胺的手性拆分及光学纯度的测定
  • 3.1 α-苯乙胺手性拆分的意义
  • 3.2 α-苯乙胺的衍生化
  • 3.2.1 衍生化实验构想
  • 3.2.2 实验部分
  • 3.3 衍生化实验的优化
  • 3.3.1 仪器和试剂
  • 3.3.2 实验结果及讨论
  • 3.4 α-苯乙胺衍生物对映体的HPLC拆分
  • 3.4.1 实验条件
  • 3.4.2 实验结果
  • 3.5 三种柱前衍生化苯乙胺的最佳HPLC分析方法
  • 3.6 对映体组成的测定
  • 3.6.1 对映体的定性分析
  • 3.6.2 光学纯度的测定
  • 3.7 小结
  • 第四章 结论
  • 参考文献
  • 作者在读期间的研究工作
  • 致谢
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