本文主要研究内容
作者徐建（2019）在《基于不同结构等级环糊精超分子的难溶性药物递送研究》一文中研究指出：研究背景:超分子化学主要研究分子之间基于非共价弱相互作用形成的有序、有功能的分子聚合物,将化学、材料学和生命科学紧密关联起来。环糊精（CD）化学是超分子化学中的热门研究领域之一,在医药学领域得到广泛的应用。难溶性药物的低溶解度和低生物利用度是影响其制剂开发和临床应用的重要因素。而CD在空间上可形成不同结构等级的超分子,可用于难溶性药物的递送,不同结构等级的CD超分子则具有不同的应用特点。在单个分子水平,CD呈中空“筒状”结构,通过与药物分子的主-客体包合作用形成包合物,实现对药物的高效增溶,改善难溶性药物的成药性。基于和金属离子的配位作用,CD分子可组装形成三维空间有序排列的多孔性金属有机骨架聚合物（CD-MOF）,由于在空间结构上不同于单一CD分子,CD-MOF可能实现难溶性药物的超高载药量,进而改善药物的溶解度和生物利用度。对CD-MOF的结构进一步进行功能化修饰,使具备刺激-敏感性释药能力,可用于药物的体内靶向递送。基于不同结构等级的CD超分子载药体系的设计和评价,可实现难溶性药物递送的多样性需求。本研究将针对NLG919、叶酸（FA）和西洛他唑（Cil）三种难溶性药物的不同递送需求,基于不同结构等级CD超分子的特点,解决以上三种药物的具体递送问题。研究方法:（1）采用搅拌法构建NLG919/CD、FA/CD-MOF和Cil/BRAP-MOF超分子载药体系;（2）采用扫描电子显微镜（SEM）、动态光散射法（DLS）、差示扫描量热法（DSC）、核磁共振氢谱（1H-NMR）、傅里叶变换红外光谱（FTIR）、粉末X-射线衍射（PXRD）、小角X-射线散射分析（SAXS）、气体吸附和分子模拟等方法,分别对BRAP、BRAP-MOF以及NLG919/CD、FA/CD-MOF和Cil/BRAP-MOF等载体或载药体系进行充分的表征和评价,并揭示其载药过程和机制;（3）在细胞水平对NLG919/CD和BRAP-MOF的生物安全性和药效学进行评价;在大鼠体内评价FA/CD-MOF的口服生物利用度;在荷瘤鼠体内评价NLG919/CD与紫杉醇（PTX）联合给药的抑瘤效果。研究结果:（1）多种CD不同程度地改善了NLG919的溶解性,其中HP-β-CD被选为最优载体用于NLG919的递送;DSC、PXRD、1H-NMR和分子模拟等表征手段揭示了NLG919/HP-β-CD的载药机制:NLG919分子中的环己基和中间桥连的取代乙醇部分被嵌入到HP-β-CD的内部空腔中,而咪唑并异吲哚基团部分被暴露在空腔外,最终形成NLG919/HP-β-CD包合物;细胞水平的实验表明:形成NLG919/HP-β-CD包合物后,NLG919的IDO-1抑制活性未受显著影响,NLG919/HP-β-CD包合物可以显著提高PTX对HeLa细胞和4T1细胞的毒性作用;荷瘤鼠在体抑瘤实验证明了:NLG919与HP-β-CD形成包合物后,与PTX实现联合注射给药,相比于单独的PTX注射剂和PTX联合口服NLG919,均具有更加显著的肿瘤生长抑制作用,这说明NLG919/HP-β-CD包合物可以增强PTX在荷瘤鼠体内的抑瘤效果。（2）相比于单一的γ-CD,CD-MOF更为显著地改善了FA的溶解度（提高1450倍）,同时CD-MOF显著提高了FA在大鼠体内的生物利用度;SEM、PXRD、FTIR、SAXS、气体吸附和分子模拟等手段揭示了FA/CD-MOF的载药机制:在低载药量（1:2）时,FA倾向于先分布在环糊精分子对中,而随着FA载药量的增加,FA逐渐向CD-MOF内部大空腔分布,并可在其中形成纳米团簇,实现FA在CD-MOF中的高载药量。（3）基于SEM、DLS、PXRD、IR和1H-NMR等表征方法,证明了引入敏感基团的BRAP-MOF呈纳米级、荷负电的无定型颗粒,表现出一定的H2O2敏感性,且具有一定的Cil载药能力,体外释放实验进一步证明了Cil/BRAP-MOF具有浓度依赖性的H2O2敏感释药能力,并在细胞水平体现出了良好的生物安全性,对超氧微环境中的细胞具有一定的保护作用。结论:本文针对不同结构等级CD超分子特点,探索了不同结构层次的CD与其不同药物递送功能之间的关系,实现了难溶性药物的多种递送需求。在单个CD的超分子水平上,基于主-客体包合作用,显著改善了难溶性药物NLG919的溶解度,实现NLG919的注射给药,且NLG919/HP-β-CD包合物显著改善了PTX对荷瘤鼠的抑瘤效果;利用CD-MOF三维有序排列的多孔骨架结构,实现对FA的超能力载药,显著改善其溶解度和口服生物利用度,阐明了FA/CD-MOF的超高载药机制,完善了CD-MOF独特双重空腔的超分子结构的载药机制;最后,对CD-MOF的结构进行功能化交联,制备了一种H2O2敏感性的新型超分子给药载体BRAP-MOF,为药物的体内血栓靶向递送奠定基础。
Abstract
yan jiu bei jing :chao fen zi hua xue zhu yao yan jiu fen zi zhi jian ji yu fei gong jia ruo xiang hu zuo yong xing cheng de you xu 、you gong neng de fen zi ju ge wu ,jiang hua xue 、cai liao xue he sheng ming ke xue jin mi guan lian qi lai 。huan hu jing （CD）hua xue shi chao fen zi hua xue zhong de re men yan jiu ling yu zhi yi ,zai yi yao xue ling yu de dao an fan de ying yong 。nan rong xing yao wu de di rong jie du he di sheng wu li yong du shi ying xiang ji zhi ji kai fa he lin chuang ying yong de chong yao yin su 。er CDzai kong jian shang ke xing cheng bu tong jie gou deng ji de chao fen zi ,ke yong yu nan rong xing yao wu de di song ,bu tong jie gou deng ji de CDchao fen zi ze ju you bu tong de ying yong te dian 。zai chan ge fen zi shui ping ,CDcheng zhong kong “tong zhuang ”jie gou ,tong guo yu yao wu fen zi de zhu -ke ti bao ge zuo yong xing cheng bao ge wu ,shi xian dui yao wu de gao xiao zeng rong ,gai shan nan rong xing yao wu de cheng yao xing 。ji yu he jin shu li zi de pei wei zuo yong ,CDfen zi ke zu zhuang xing cheng san wei kong jian you xu pai lie de duo kong xing jin shu you ji gu jia ju ge wu （CD-MOF）,you yu zai kong jian jie gou shang bu tong yu chan yi CDfen zi ,CD-MOFke neng shi xian nan rong xing yao wu de chao gao zai yao liang ,jin er gai shan yao wu de rong jie du he sheng wu li yong du 。dui CD-MOFde jie gou jin yi bu jin hang gong neng hua xiu shi ,shi ju bei ci ji -min gan xing shi yao neng li ,ke yong yu yao wu de ti nei ba xiang di song 。ji yu bu tong jie gou deng ji de CDchao fen zi zai yao ti ji de she ji he ping jia ,ke shi xian nan rong xing yao wu di song de duo yang xing xu qiu 。ben yan jiu jiang zhen dui NLG919、xie suan （FA）he xi luo ta zuo （Cil）san chong nan rong xing yao wu de bu tong di song xu qiu ,ji yu bu tong jie gou deng ji CDchao fen zi de te dian ,jie jue yi shang san chong yao wu de ju ti di song wen ti 。yan jiu fang fa :（1）cai yong jiao ban fa gou jian NLG919/CD、FA/CD-MOFhe Cil/BRAP-MOFchao fen zi zai yao ti ji ;（2）cai yong sao miao dian zi xian wei jing （SEM）、dong tai guang san she fa （DLS）、cha shi sao miao liang re fa （DSC）、he ci gong zhen qing pu （1H-NMR）、fu li xie bian huan gong wai guang pu （FTIR）、fen mo X-she xian yan she （PXRD）、xiao jiao X-she xian san she fen xi （SAXS）、qi ti xi fu he fen zi mo ni deng fang fa ,fen bie dui BRAP、BRAP-MOFyi ji NLG919/CD、FA/CD-MOFhe Cil/BRAP-MOFdeng zai ti huo zai yao ti ji jin hang chong fen de biao zheng he ping jia ,bing jie shi ji zai yao guo cheng he ji zhi ;（3）zai xi bao shui ping dui NLG919/CDhe BRAP-MOFde sheng wu an quan xing he yao xiao xue jin hang ping jia ;zai da shu ti nei ping jia FA/CD-MOFde kou fu sheng wu li yong du ;zai he liu shu ti nei ping jia NLG919/CDyu zi sha chun （PTX）lian ge gei yao de yi liu xiao guo 。yan jiu jie guo :（1）duo chong CDbu tong cheng du de gai shan le NLG919de rong jie xing ,ji zhong HP-β-CDbei shua wei zui you zai ti yong yu NLG919de di song ;DSC、PXRD、1H-NMRhe fen zi mo ni deng biao zheng shou duan jie shi le NLG919/HP-β-CDde zai yao ji zhi :NLG919fen zi zhong de huan ji ji he zhong jian qiao lian de qu dai yi chun bu fen bei qian ru dao HP-β-CDde nei bu kong qiang zhong ,er mi zuo bing yi yin duo ji tuan bu fen bei bao lou zai kong qiang wai ,zui zhong xing cheng NLG919/HP-β-CDbao ge wu ;xi bao shui ping de shi yan biao ming :xing cheng NLG919/HP-β-CDbao ge wu hou ,NLG919de IDO-1yi zhi huo xing wei shou xian zhe ying xiang ,NLG919/HP-β-CDbao ge wu ke yi xian zhe di gao PTXdui HeLaxi bao he 4T1xi bao de du xing zuo yong ;he liu shu zai ti yi liu shi yan zheng ming le :NLG919yu HP-β-CDxing cheng bao ge wu hou ,yu PTXshi xian lian ge zhu she gei yao ,xiang bi yu chan du de PTXzhu she ji he PTXlian ge kou fu NLG919,jun ju you geng jia xian zhe de zhong liu sheng chang yi zhi zuo yong ,zhe shui ming NLG919/HP-β-CDbao ge wu ke yi zeng jiang PTXzai he liu shu ti nei de yi liu xiao guo 。（2）xiang bi yu chan yi de γ-CD,CD-MOFgeng wei xian zhe de gai shan le FAde rong jie du （di gao 1450bei ）,tong shi CD-MOFxian zhe di gao le FAzai da shu ti nei de sheng wu li yong du ;SEM、PXRD、FTIR、SAXS、qi ti xi fu he fen zi mo ni deng shou duan jie shi le FA/CD-MOFde zai yao ji zhi :zai di zai yao liang （1:2）shi ,FAqing xiang yu xian fen bu zai huan hu jing fen zi dui zhong ,er sui zhao FAzai yao liang de zeng jia ,FAzhu jian xiang CD-MOFnei bu da kong qiang fen bu ,bing ke zai ji zhong xing cheng na mi tuan cu ,shi xian FAzai CD-MOFzhong de gao zai yao liang 。（3）ji yu SEM、DLS、PXRD、IRhe 1H-NMRdeng biao zheng fang fa ,zheng ming le yin ru min gan ji tuan de BRAP-MOFcheng na mi ji 、he fu dian de mo ding xing ke li ,biao xian chu yi ding de H2O2min gan xing ,ju ju you yi ding de Cilzai yao neng li ,ti wai shi fang shi yan jin yi bu zheng ming le Cil/BRAP-MOFju you nong du yi lai xing de H2O2min gan shi yao neng li ,bing zai xi bao shui ping ti xian chu le liang hao de sheng wu an quan xing ,dui chao yang wei huan jing zhong de xi bao ju you yi ding de bao hu zuo yong 。jie lun :ben wen zhen dui bu tong jie gou deng ji CDchao fen zi te dian ,tan suo le bu tong jie gou ceng ci de CDyu ji bu tong yao wu di song gong neng zhi jian de guan ji ,shi xian le nan rong xing yao wu de duo chong di song xu qiu 。zai chan ge CDde chao fen zi shui ping shang ,ji yu zhu -ke ti bao ge zuo yong ,xian zhe gai shan le nan rong xing yao wu NLG919de rong jie du ,shi xian NLG919de zhu she gei yao ,ju NLG919/HP-β-CDbao ge wu xian zhe gai shan le PTXdui he liu shu de yi liu xiao guo ;li yong CD-MOFsan wei you xu pai lie de duo kong gu jia jie gou ,shi xian dui FAde chao neng li zai yao ,xian zhe gai shan ji rong jie du he kou fu sheng wu li yong du ,chan ming le FA/CD-MOFde chao gao zai yao ji zhi ,wan shan le CD-MOFdu te shuang chong kong qiang de chao fen zi jie gou de zai yao ji zhi ;zui hou ,dui CD-MOFde jie gou jin hang gong neng hua jiao lian ,zhi bei le yi chong H2O2min gan xing de xin xing chao fen zi gei yao zai ti BRAP-MOF,wei yao wu de ti nei xie shuan ba xiang di song dian ding ji chu 。
论文参考文献
论文详细介绍
论文作者分别是来自中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所)的徐建，发表于刊物中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所)2019-06-24论文，是一篇关于药物增溶论文,环糊精超分子论文,载药机制论文,靶向递药论文,中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所)2019-06-24论文的文章。本文可供学术参考使用，各位学者可以免费参考阅读下载，文章观点不代表本站观点，资料来自中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所)2019-06-24论文网站，若本站收录的文献无意侵犯了您的著作版权，请联系我们删除。
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