4-脒基苄胺衍生物合成方法的研究

论文摘要

Xa因子是一种丝氨酸蛋白酶，在凝血过程中发挥关键作用。近期有关研究显示，Xa因子可作为抗凝药物的一个新靶点，在口服抗凝血药的开发研究中起着重要的作用。传统的抗凝剂如华法林、普通肝素和低分子量肝素，在预防和治疗动脉性或静脉性血栓栓塞性疾病时存在若干缺点。例如，华法林过量可导致机体任何部位的出血，多见局部组织器官（肿瘤、溃疡病变、脑动脉瘤）出血；在抗凝治疗过程中需要监测，且该类药物一般无口服活性或口服活性低。因此，寻找毒副作用小的凝血酶抑制剂和Xa因子抑制剂，已成为近年来的研究的新热点。Xa因子抑制剂同凝血酶抑制剂相比，其优势在于：在不同的动物试验中，有着较低的出血趋势。因此，在抗凝血的有效剂量内，出血时间受到最低程度影响，是一类有前景的抗凝血化合物。近来研究发现，使用口服有效的Xa因子抑制剂都带有肽的特征，其药效团模型分子中均有一个肽键。例如新上市的口服直接抗凝血酶抑制剂希美加群，属于新一代抗凝药物，是在二肽分子的碳端，连有一个具有抗凝活性的4-脒基苄胺类的衍生物。该类化合物是目前新的研究热点之一，有望研发治疗心血管疾病及抗血栓高活性的、高选择性的Xa因子抑制剂类抗凝药物。本论文试图设计合成二肽类抗凝血化合物，苄磺酰基-丝氨酰（苄基）-甘氨酰-4-脒基苄胺及其衍生物。经过实验方法的研究，合成得到了目标物的主要中间体，为进一步研究提供了可靠的实验操作方法和数据。目的：建立4．脒基苄胺衍生物的合成方法。方法：该论文设计了该类化合物的合成方法：该类化合物以4-氰基苄氯为原料，经加布瑞尔反应得到4-氰基苄胺，再与二碳酸二叔丁酯（di-Boc）反应，得到Boc保护的4-氰基苄胺。然后与盐酸羟胺反应，得4-（N-乙酰氧基）脒基-N-叔丁氧羰基苄胺（Ⅵ）。在1N的HCl醋酸溶液中脱去化合物（Ⅵ）中的保护基，然后分别与带有Boc的甘氨酸和丝氨酸缩合，得到化合物（N-叔丁氧羰基）甘氨酰[4-（N-乙酰氧基）脒基]苄胺（Ⅸ）和化合物（N-叔丁氧羰基）丝氨酰[4-（N-乙酰氧基）脒基]苄胺（ⅩⅣ）。化合物Ⅸ与ⅩⅣ以后的反应中采用两条合成路线：（1）文献方法：使用钯／碳将上述所得到化合物的乙酰氧基催化氢化，然后将氨基酸上的Boc保护基在1NHCl醋酸溶液或者90％的三氟乙酸溶液中解去，最后与带有部分基团的氨基酸缩合；（2）由于在课题进行过程中不能确定钯／碳催化氢化是否完全，直接进行化合物Ⅸ与ⅩⅣ上的氨基酸脱Boc反应，然后与带有部分基团的氨基酸缩合，最后进行催化氢化。两条路线反应过程的大多数产物易纯化，当前文献对最终化合物的处理均用的是高效液相制备方法，本课题尝试使用柱层析或者薄层析等方法进行分离纯化，但是未能得到最终化合物纯品，该部分有待进一步的研究。对该类抑制剂研究的最终目的在于得到有口服活性且具备高效、高生物利用度的化合物。结果：1．建立了4-脒基苄胺衍生物的合成方法，提高了部分中间产物的收率，降低了成本，减少了污染，合成了带保护基的氨基酸和主要中间体（Ⅵ）和（ⅩⅣ）。2．部分化合物的1H-NMR数据：（1）化合物Ⅵ的1H-NMR：名称：4-（N-乙酰氧基）脒基（N-叔丁氧羰基）苄胺制备日期：061208溶剂：CDCl3化学位移δ（ppm）及其氢归属：1．46（9H，s，-Boc），2．25（3H，s，-CH3），4．34（2H，d，-CH2-），4．92（1H，s，-NH-），5．08（2H，s，-NH2），7．29（2H，d，Ar-H），7．66（2H，d，Ar-H）（2）化合物Ⅸ的1H-NMR：名称：N-叔丁氧羰基甘氨酰-乙酰氧脒基苄胺制备日期：070508溶剂：CDCl3化学位移δ（ppm）及其氢归属：1．43（9H，s，-Boc），2．22（3H，s，-CH3），3．78-3．79（2H，d，-CH2-），4．38-4．40（2H，d，-CH2-），5．28（2H，s，-NH2），5．44（1H，s，-NH-），7．03（1H，t，-NH-），7．23（2H，d，Ar-H），7．55（2H，d，Ar-H）（3）化合物ⅩⅣ的1H-NMR：名称：N-叔丁氧羰基丝氨酰-乙酰氧脒基苄胺制备日期：07115溶剂：d-DMSO化学位移δ（ppm）及其氢归属：1．40（9H，s，-Boc），2．13（3H，s，-CH3），3．61（2H，t，-CH2-OH），4．00（1H，q，-CH-），4．33（2H，m，-CH2-），4．88（1H，t，-OH），6．71（1H，d，-NH-），6．79（2H，s，-NH2），7．31（2H，d，Ar-H），7．43（4H，d，Ar-H），8．42（H，t，-NH-）（4）化合物Ⅻ的1H-NMR：名称：N-苄磺酰胺-丝氨酸制备日期：070807溶剂：d-DMSO化学位移δ（ppm）及其氢归属：3．62（2H，d，-CH2-），3．89（H，m，-CH），4．33（H，s，-CH-），5．01（H，s，-NH-），7．35-7．41（1H，-OH），7．35-7．41（5H，m，Ar-H）结论：1此研究结果建立了4-脒基苄胺衍生物的合成方法。所采用的合成路线，原料易得，操作简便，易于处理。2合成了部分带保护基团的氨基酸，为该课题的继续研究提供了可靠的实验方法和数据。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 研究论文 4-脒基苄胺衍生物合成方法的研究
• 前言
• 材料与方法
• 结果
• 附图，附表
• 讨论
• 参考文献
• 综述 抗凝血药物的研究进展
• 致谢
• 个人简历