尼群地平胃漂浮缓释微球的研究

论文摘要

口服给药是全身给药的最简单便捷的给药途径,人们尝试了很多方法来制备口服缓控释制剂,以达到提高药物生物利用度,减少给药次数的目的。为了达到缓控释效果,不仅有必要控制药物从制剂中的溶出速度,而且还要延长药物在胃肠道的滞留时间。本论文以尼群地平为模型药物,结合乳化溶剂扩散法,制备尼群地平胃漂浮缓释微球,以期达到延长药物的作用时间、减少用药次数,提高生物利用度的目的。本研究首先采用紫外分光光度法建立了微球中药物含量测定方法以及微球的体外释放度测定方法;采用HPLC法建立了尼群地平有关物质的测定方法。采用了乳化溶剂扩散法制备尼群地平胃漂浮缓释微球,以微球的包封率、收率、漂浮率和体外释放行为为质量的评价标准,通过单因素考察试验筛选微球的处方和制备工艺。微球释药机理的研究结果表明其释药过程符合药物扩散和骨架溶蚀协同作用的机制。稳定性的影响因素试验结果表明,微球对高温、高湿稳定,对光照不稳定;加速试验结果表明微球经过包装后稳定性良好。采用γ-闪烁显像示踪技术监测尼群地平胃漂浮缓释微球的体内过程,并比较了漂浮型和非漂浮型微球在健康志愿者胃中的滞留时间。结果表明,漂浮型和非漂浮型微球的胃内滞留时间分别为5.0和1.5 h。采用HPLC法建立了尼群地平体内分析方法,进行了自制尼群地平胃漂浮缓释微球和尼群地平国产片的家兔体内药动学研究。结果表明,尼群地平胃漂浮缓释微球和国产片的Tmax依次为6.67±1.21和2.58±0.80 h;Cmax依次为96.14±30.07和132.32±59.13 ng·mL-1;AUC0-t依次为897.64±282.95和542.17±191.34 ng·h·ml-1。以尼群地平国产片为参比制剂时,自制尼群地平胃漂浮缓释微球的相对生物利用度为166.01%。综上所述,采用乳化溶剂扩散法制备尼群地平胃漂浮缓释微球,体内、体外研究均表明达到了延长药物作用时间、减少用药次数,提高生物利用度的目的。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 前言
• 1.胃肠吸收生理及延长口服固体制剂胃肠滞留时间的意义
• 2.各类胃滞留给药系统
• 3.多元胃漂浮系统
• 4.模型药物及立题依据
• 5.研究内容
• 第一章 尼群地平体外分析方法的建立
• 1 试药与仪器
• 2 实验方法与结果
• 2.1 药物含量测定方法的建立
• 2.1.1 药物含量测定方法
• 2.1.2 测定波长的确定
• 2.1.3 标准曲线的绘制
• 2.1.4 样品溶液稳定性考察
• 2.1.5 回收率考察
• 2.1.6 精密度考察
• 2.2 体外释放度测定方法的建立
• 2.2.1 释放介质的选择
• 2.2.2 释放度测定方法
• 2.2.3 最大吸收波长的确定
• 2.2.4 标准曲线的绘制
• 2.2.5 样品溶液稳定性考察
• 2.2.6 回收率考察
• 2.2.7 精密度考察
• 2.3 有关物质的测定
• 2.3.1 色谱条件
• 2.3.2 系统适用性试验
• 2.3.3 有关物质的测定方法
• 3 讨论
• 3.1 释放介质的选择
• 3.2 有关物质的测定
• 4 本章小结
• 第二章 尼群地平胃漂浮微球的制备及稳定性试验
• 1 试药与仪器
• 2 实验方法与结果
• 2.1 微球的制备方法
• 2.2 微球的质量评价方法
• 2.2.1 收率
• 2.2.2 包封率
• 2.2.3 载药量
• 2.2.4 漂浮率
• 2.2.5 堆密度
• 2.2.6 粒径分布
• 2.2.7 释放度
• 2.3 微球处方与工艺因素考察
• 2.3.1 微球处方因素考察
• 2.3.2 微球制备工艺因素考察
• 2.4 微球处方与工艺的确定
• 2.4.1 较优处方与工艺的确定
• 2.4.2 微球处方与工艺重现性考察
• 2.5 微球初步稳定性考察
• 2.5.1 影响因素试验
• 2.5.2 加速试验
• 2.6 微球释药机理的初步探讨
• 3 讨论
• 3.1 乳化溶剂扩散法制备胃漂浮微球
• 3.2 影响微球释放度的因素
• 3.3 影响微球漂浮性的因素
• 3.4 微球释药机理的探讨
• 3.5 微球的稳定性
• 4 本章小结
• 第三章 尼群地平胃漂浮微球在人体内γ-闪烁显像示踪研究
• 1 试药与仪器
• 2 实验方法与结果
• 99mTc-MIBI标记的尼群地平胃漂浮型微球的制备'>2.1^99mTc-MIBI标记的尼群地平胃漂浮型微球的制备
• 99mTc-MIBI标记的尼群地平非胃漂浮型微球的制备'>2.2^99mTc-MIBI标记的尼群地平非胃漂浮型微球的制备
• 2.3 体内实验设计
• 2.4 结果
• 2.4.1 微球的制备
• 2.4.2 尼群地平胃漂浮微球在人体内γ-闪烁显像示踪
• 3 讨论
• 99mTc-MIBI的加入'>3.1^99mTc-MIBI的加入
• 3.2 体内漂浮性评价方法的选择
• 3.3 影响胃内滞留时间的主要因素
• 4 本章小结
• 第四章 尼群地平胃漂浮缓释微球家兔体内药动学研究
• 1 仪器与试药
• 2 实验方法与结果
• 2.1 体内实验方案设计
• 2.1.1 给药方案
• 2.1.2 样品采集与处理
• 2.2 体内分析方法的建立
• 2.2.1 色谱条件
• 2.2.2 血浆样品的处理和测定
• 2.2.3 方法专属性考察
• 2.2.4 标准曲线的绘制
• 2.2.5 方法回收率和精密度考察
• 2.2.6 提取回收率考察
• 2.2.7 最低检测限和定量限考察
• 2.3 体内血药浓度研究数据
• 2.3.1 血药浓度测定结果
• 2.3.2 两种制剂平均血药浓度—时间曲线
• 2.4 体内数据的处理与分析
• 2.4.1 药动学参数计算
• 2.4.2 方差分析
• 2.4.3 相对生物利用度
• 2.4.4 生物等效性
• 3 讨论
• 3.1 两种制剂的体内药动学行为
• 3.2 方差分析
• 3.3 生物利用度和生物等效性
• 4 本章小结
• 全文结论
• 参考文献
• 攻读硕士学位期间投稿及发表论文情况
• 致谢