偶氮类结肠靶向高分子药物的合成、生物降解和释药性能的研究

论文摘要

结肠靶向给药系统是指通过适当方法,使药物经口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释药,完整运送至回盲部后释放至结肠而发挥局部或全身治疗作用的一种新型给药系统。由于结肠的结构和生理特点,在肠道中各种因素可促使药物释放,如药物在胃肠道中运行的时间、肠腔的pH值、酶的活性、氧化—还原电势、肠压,口服结肠靶向给药系统存在独特的优势。在短短几年中,即形成了多种给药类型,并开发出了多种靶向性材料。 本论文将具有良好生物相容性的亲水性聚乙二醇（polyethylene oxide,PEG）与5,5’-偶氮二水杨酸（奥沙拉秦,Olsalazine,OLZ）作为原料进行缩聚酯反应,合成了主链含偶氮键的线形嵌段共聚物。在结肠特有的偶氮还原酶的作用下,偶氮键还原成氨基,并且通过酯基键水解,释放出具有结肠炎治疗活性的5—氨基水杨酸药物。该共聚物可作为结肠定位的高分子前体药。同时,利用其成膜性,也可作为其它结肠靶向的药物载体材料,如蛋白、多肽类药物等。 1.以水杨酸甲酯为起始剂,采用重氮化及偶合的方法,合成目标产物5,5’-偶氮二水杨酸。产物经红外光谱、核磁共振及熔点测定确定其结构。说明该方法可有效合成5-氨基水杨酸的前体药—奥沙拉秦。 2.将OLZ上的羧基与乙二醇反应,生成含脂肪醇的5,5’-偶氮二水杨酸乙二醇酯;同时将PEG末端羟基与丁二酸酐反应生成端基为羧基的聚乙二醇二丁二酸酯。通过偶联剂二环己基碳酰亚胺（DCC）/N’N-二甲基氨基吡啶（DMAP）,将5,5’-偶氮二水杨酸乙二醇酯和聚乙二醇二丁二酸酯进行缩聚反应,合成主链含偶氮键的嵌段共聚物。通过改变PEG的分子量,合成具有不同结构与性能的共聚物。随着PEG分子量的增大,共聚物的共聚度变小,反应程度变低。这些共聚物具有室温左右的熔融性和良好的溶剂溶解性能,为其在生物材料领域的应用提供了极大的便利。在37℃及湿度为82%下,共聚物的吸水率随PEG链段中重复单元的EG链段的增大而变大（8.9～87.9%）。 3.在磷酸盐缓冲溶液（PBS）中,通过酯基键的水解,PEG-OLZ共聚物可释

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 绪论
• 1.1 引言
• 1.2 肠炎疾病与肠道生理结构
• 1.2.1 肠炎病灶位置
• 1.2.2 药物在肠腔中的转运
• 1.2.3 肠腔pH值
• 1.2.4 肠腔中的菌群与酶
• 1.2.5 药物在结肠中的分解
• 1.3 结肠靶向释药系统的研究进展
• 1.3.1 时滞型释药系统
• 1.3.2 pH依赖型释药系统
• 1.3.3 pH与时滞型双敏释药系统
• 1.3.4 菌群触发型释药系统—前体药
• 1.3.5 菌群触发型释药系统—包衣膜
• 1.3.6 压力控制型释药系统
• 1.4 本论文的工作
• 第二章 奥沙拉秦的合成与表征
• 2.1 引言
• 2.2 实验部分
• 2.2.1 原料和试剂
• 2.2.2 5—硝基水杨酸甲酯的制备
• 2.2.3 2—甲磺酰氧—5—硝基苯甲酸甲酯的制备
• 2.2.4 3—氨基—6—甲磺酰氧-苯甲酸甲酯的制备
• 2.2.5 2—羟基—5[（4—甲磺酰氧—3—甲氧羰基苯基）—偶氮]—苯甲酸甲酯的制备
• 2）的制备'>2.2.6 奥沙拉秦钠（olsalazine sodium，OLZ-Na₂）的制备
• 2.2.7 奥沙拉秦（olsalazine，OLZ）的制备
• 2.2.8 化合物结构表征
• 2.3 结果与讨论
• 2.3.1 OLZ的合成
• 2.3.2 化合物熔点测定
• 2.3.3 红外光谱分析
• 2.3.4 核磁共振分析
• 2.4 本章小结
• 第三章 聚乙二醇-奥沙拉秦共聚物的合成及表征
• 3.1 引言
• 3.2 实验部分
• 3.2.1 原料与试剂
• 3.2.2 5，5’-偶氮二水杨酸乙二醇酯（Ⅰ）的合成
• 3.2.3 聚乙二醇二丁二酸酯（Ⅱ）的合成
• 3.2.4 PEG-OLZ偶氮共聚物（Ⅲ）的合成
• 3.2.5 偶氮共聚物的亲水性测定
• 3.2.6 共聚物结构、物理性质的表征
• 3.3 结果与讨论
• 3.3.1 5，5’-偶氮二水杨酸乙二醇酯（Ⅰ）的合成
• 3.3.2 聚乙二醇二丁二酸酯（Ⅱ）的合成
• 3.3.3 PEG-OLZ偶氮共聚物（Ⅲ）的合成
• 3.4 PEG-OLZ偶氮共聚物的热性能
• 3.5 偶氮共聚物的亲水性测定
• 3.6 本章小结
• 第四章 聚乙二醇-奥沙拉秦共聚物的体外降解及释药性能研究
• 4.1 引言
• 4.2 实验部分
• 4.2.1 原料与试剂
• 4.2.2 缓冲溶液的配置
• 4.2.3 偶氮还原酶液的制备
• 4.2.4 不同分子量的PEG-OLZ共聚物在pH 6.8的磷酸缓冲液中的降解
• 4000-OLZ共聚物在不同pH值溶液中的降解'>4.2.5 PEG₄₀₀₀-OLZ共聚物在不同pH值溶液中的降解
• 4.2.6 OLZ和PEG-OLZ共聚物在大鼠盲肠内容物中的体外降解
• 4.2.7 PEG-OLZ共聚物在大鼠小肠内容物中的体外降解
• 4.2.8 PEG-OLZ共聚物在大鼠胃液中的体外降解
• 4.2.9 降解产物的表征
• 4.3 结果与讨论
• 4.3.1 OLZ紫外光谱分析
• 4.3.2 不同分子量的PEG-OLZ共聚物在pH 6.8的磷酸缓冲液中的降解
• 4000-OLZ共聚物在不同pH值溶液中的降解'>4.3.3 PEG₄₀₀₀-OLZ共聚物在不同pH值溶液中的降解
• 4.3.4 5-ASA标准曲线的制备
• 4.3.5 OLZ和PEG-OLZ共聚物在大鼠盲肠内容物中的体外降解及释药性能
• 4.3.6 PEG-OLZ共聚物在大鼠小肠内容物中的体外降解
• 4.3.7 PEG-OLZ共聚物在大鼠胃液中的体外降解
• 4.4 本章小结
• 第五章 聚乙二醇-奥沙拉秦共聚物的体内降解及释药性能研究
• 5.1 引言
• 5.2 实验部分
• 5.2.1 原料与试剂
• 5.2.2 实验动物
• 5.2.3 5-乙酰氨基水杨酸的合成
• 5.2.4 5-乙酰氨基水杨酸的结构表征
• 5.2.5 OLZ与PEG-OLZ共聚物在S-D大鼠体内降解及释药性能研究
• 5.2.5.1 OLZ及PEG-OLZ共聚物的S-D大鼠灌胃口服
• 5.2.5.2 生物样品的收集
• 5.2.5.3 生物样品处理
• 5.2.5.4 高效液相色谱测试（High Performance Liquid Chromatography，HPLC）
• 5.3 结果与讨论
• 5.3.1 5-乙酰氨基水杨酸的合成
• 5.3.2 PEG-OLZ共聚物在大鼠体内的降解及释药性能研究
• 5.3.2.1 标准曲线的制备
• 5.3.2.2 大鼠血浆生物样品中ace-5-ASA含量的检测
• 5.3.2.3 大鼠尿液生物样品中ace-5-ASA含量的检测
• 5.3.2.4 大鼠粪便生物样品中ace-5-ASA含量的检测
• 5.3.2.5 OLZ和PEG-OLZ共聚物口服后在大鼠尿液和粪便中的生物利用度
• 5.4 本章小结
• 结论
• 论文创新点
• 参考文献
• 致谢
• 论文发表情况