矽尘长期暴露人群死亡率的队列研究

论文摘要

矽尘（silica dust）一种十分常见的粉尘。很多工作环境中如金属矿山开采、耐火材料厂生产、陶瓷生产加工等,都存在矽尘。长期吸入矽尘的最严重后果是发生矽肺病（silicosis）。根据我国卫生部2010年发布的《2009年职业病防治工作和2010年重点工作情况通报》,2009年共计报告职业病18,128例,其中尘肺病多达14,495例,占职业病总数的80%,而尘肺中的92%为矽肺和煤工尘肺,尘肺是我国目前最为严重的职业病,严重危害工人健康,制约着我国工业和经济的发展。据估计目前我国有超过2,300万产业工人在工作环境中会直接或间接接触矽尘,其它发展中国家和发达国家矽尘暴露人数众多,如印度有超过1000万,欧洲有超过300万,美国有超过170万工人工作环境中可能有矽尘暴露。矽尘对人体的健康效应已被研究多年,研究结果发现,矽尘长期暴露除能导致矽肺之外,还能引起呼吸系统疾病（慢性阻塞性肺病等）、传染性疾病（肺结核等）、肺癌等。1997年,国际癌症研究中心（the international agency for research on cancer, IARC）将矽尘归类为确定的人类致癌物（group 1）,但同时说明这一结论并不是适用于所有的情况。由于矽尘的普遍性和严重的健康危害,研究者们开展了大量研究,尤其是各类流行病学研究,但矽尘的健康危害及其机制仍在探讨中。我国接尘工人和矽肺发病数均为世界第一,但至今缺乏长期大样本研究获得的系统矽尘健康危害资料,包括矽肺的发病率。因此,本研究在前期建立的矽尘长期暴露工人队列基础上重点探讨矽尘暴露对死亡率的影响。肺癌是目前全世界最常见的恶性肿瘤之一,其发病率均呈逐年增长的趋势,由肺癌导致的死亡数目居全部恶性肿瘤之首。多数矽尘和肺癌的研究表明矽肺患者的矽尘暴露与肺癌危险升高有明显关联,但是大部分研究结果提示单纯矽尘暴露而未患矽肺者中肺癌死亡危险稍有升高甚至没有影响。多个meta-分析和综述的结果也不一致。此外,由于吸烟资料收集比较困难,所以大多数队列研究在分析矽尘与肺癌关联时并没有考虑吸烟因素,影响了结果的准确性。矽尘和吸烟在肺癌死亡危险中的交互作用研究非常少,有文献报道该方面研究落后石棉和吸烟交互作用研究至少20年。多个研究已证实空气颗粒物污染与心血管疾病的发病率和死亡率均有明显的关联,但是矽尘与心血管疾病发病或死亡危险之间关系的研究并不多,目前已有的研究仅局限于标化死亡比的计算,对照人群为其它城市或全国居民死亡率,有一定的局限性,且各个研究结果之间也并不一致。20世纪80年代末,同济医科大学和美国国家癌症研究所（national cancer institute,NCI）科研人员共同合作建立了世界上规模最大的矽尘队列,旨在研究矽尘、矽肺和肺癌之间的关系。该队列纳入了当时中国中南地区的29个金属和陶瓷厂矿在1960年至1974年期间在册且工作一年以上的所有工人,共计74,040人,1960至1986年为回顾性研究,其后,前瞻随访至2003年底。本研究系统探讨了矽尘长期暴露与总死因和主要疾病死亡率之间的关系,共分为三个部分：第一部分矽尘长期暴露人群死因分析矽尘的健康效应相关研究开展的比较早,除矽肺之外,已有研究报道矽尘与许多其它疾病都有明显关联,如肺结核和其它呼吸系统疾病。但是,矽尘导致的健康损害远不止这些。本部分我们主要探讨矽尘暴露与全死因和主要疾病死亡的关联,分析矽尘暴露的人群归因危险度（population attributable risk, PAR）。本部分研究对象为来自中国中南地区29个金属和陶瓷厂矿的74,040名工人,从1960年1月1日随访到2003年12月31日,随访期间收集各厂矿环境监测资料、队列成员的终生职业史、生命状态变动情况等,通过工种-接尘矩阵（job-exposure matrix,JEM）和职业史计算累积矽尘暴露量,以评估队列成员的职业暴露。以全国城市居民各疾病死亡率为参照,计算第一死因的标化死亡比（standardized mortality ratio, SMR）及其95%可信区间（confidence interval, CI）。通过Cox比例风险模型（Coxproportional-hazards model）计算不同矽尘暴露水平在各疾病死亡危险中的危险比（hazard ratio, HR）及其95%CI。本队列成员平均随访33.1年,共计随访2,306,428人年,入队时平均年龄为27岁,队列成员中矽尘暴露工人为49,309人,整个队列共死亡19,516人。本队列总体死亡率为846.2/10万人年,矽尘暴露工人死亡率为992.6/10万人年,非矽尘暴露工人死亡率为550.7/10万人年,低于前者。队列人群各死因按死亡例数从高到低依次为心血管疾病（4,425）、呼吸系统疾病（4,309）、恶性肿瘤（3,621）、传染病（3,401）和脑血管疾病（2,662）。与全国水平相比,矽尘暴露工人死亡率升高的疾病为全死因、鼻咽癌、肝癌、传染病、呼吸性结核、心血管疾病、肺心病、呼吸系统疾病和尘肺。队列人群随访至不同年代,各疾病SMR有所差异。矽尘暴露工人中,全死因死亡率在各个年代均明显高于全国城市居民平均水平,差异有统计学意义（SMR>1,P<0.05）,但随着年代的推移,SMR有下降趋势。除肝癌外,尘肺病例中死于鼻咽癌、传染病、呼吸性结核、心血管疾病、肺心病和呼吸系统疾病的SMR高于非尘肺工人。以不接尘组为对照,矽尘暴露导致死亡危险升高的疾病有全死因、恶性肿瘤（包括肺癌）、传染病和寄生虫病、呼吸性结核、心血管疾病（包括肺心病）、呼吸系统疾病和意外伤害,其中,全死因、肺癌、传染病（包括呼吸性结核）、心血管疾病（包括肺心病）和呼吸系统疾病不同水平矽尘暴露有明显的剂量-反应关系（P<0.01）。根据多因素Cox比例风险模型的结果和矽尘暴露比例,本队列人群中全死因的19.3%、呼吸系统疾病的70.2%和心血管系统疾病的25.7%可归因于矽尘暴露。本部分研究结果提示矽尘长期暴露可导致全死因、恶性肿瘤（包括肺癌）、传染病和寄生虫病（包括呼吸性结核）、心血管疾病（包括肺心病）、呼吸系统疾病和意外伤害的死亡危险升高,本队列人群中19.3%的死亡可归因于矽尘暴露。第二部分矽尘长期暴露与心血管疾病死亡危险的关联研究目前,多项流行病学研究均报道空气颗粒物的长期暴露与心血管疾病发病和死亡危险之间有明显的关联,但是心血管疾病发病或死亡危险与矽尘暴露之间的关系尚不清楚。本研究的第一部分提示,长期矽尘暴露可导致队列人群死于心血管疾病的危险显著升高,且有明显的剂量一反应关系,本部分主要在此基础之上,进一步分析调整吸烟后,各厂矿矽尘暴露与心血管疾病死亡危险之间的剂量-反应关系。本部分研究对象排除了第一部分研究队列中没有详细职业史的部分研究对象。队列成员的职业暴露（累积矽尘暴露量）通过其终生职业史和工种-接尘矩阵来评估,吸烟资料主要包括吸烟状态和吸烟量。以全国居民心血管疾病和呼吸系统疾病平均死亡水平为参考,计算标化死亡比。通过含有时间依赖变量的Cox比例风险模型估计累积矽尘暴露量的危险比及其95%可信区间,同时将penalized splines引入到Cox比例风险模型,以探讨心血管疾病、呼吸系统疾病与矽尘暴露之间的非线性关联。本研究人群共计57,920人,包括8个钨矿、2个铜铁矿、4个锡矿和8个瓷厂有完整职业史的工人。队列成员平均随访32年,随访期间共死亡16,622人,其中心血管疾病3,616人（包括肺心病2,044人）,呼吸系统疾病3,641人（包括矽肺2,272人）。与全国居民心血管疾病和呼吸系统疾病死亡率相比,各厂矿和全队列呼吸系统疾病死亡率均显著升高,钨矿最为严重。钨矿和瓷厂心血管疾病总体死亡率明显升高,但瓷厂缺血性心脏病死亡率显著低于全国水平；铜铁矿和锡矿心血管疾病总体死亡率与全国水平相近,但是铜铁矿缺血性心脏病、锡矿的肺心病和高血压心脏病死亡率均显著升高。Cox比例风险模型的结果显示,全队列人群心血管疾病死亡危险随矽尘暴露水平的升高,有显著的上升趋势（P<0.01）,与不接尘相比,钨矿矽尘暴露工人死亡危险上升较高（危险比,1.94）,铜铁矿上升较低（1.42）：锡矿和瓷厂人群中心血管疾病死亡危险与矽尘累积暴露水平无明显关联（P>0.05）。全队列人群肺心病死亡危险随矽尘累积暴露水平的升高呈显著上升趋势（P<0.01）,其中钨矿最为明显,最高矽尘暴露水平危险比高达8.63（95% CI,6.65-11.19,15-year lag）,铜铁矿和锡矿尽管有显著上升趋势（P<0.01）,但是其危险比仅在最高矽尘暴露水平显著升高,瓷厂成员的肺心病死亡危险与累积矽尘暴露无显著关联（P>0.05）。全队列和各厂矿人群呼吸系统疾病死亡危险与矽尘暴露均有显著的剂量-反应关系（P<0.01）。其中锡矿危险比最高,钨矿和铜铁矿次之,瓷厂最低。经penalized spline平滑拟合后的非线性结果,与分类分析结果基本一致。本部分研究显示,矽尘长期暴露可导致呼吸系统疾病和心血管疾病的死亡危险显著升高,但是四种厂矿人群中心血管疾病死亡与矽尘暴露的关联程度并不一致。第三部分矽尘长期暴露与肺癌死亡危险的关联研究矽尘暴露与肺癌死亡危险的关联研究结果目前仍不一致,矽尘和吸烟在肺癌危险中的交互作用,也不明确。本部分重点分析矽尘、矽肺与肺癌死亡危险之间的关联,并探讨吸烟和矽尘在导致肺癌死亡危险升高中的交互作用。本部分研究将全队列中有完整职业暴露资料和吸烟资料研究对象单独分析,队列成员的职业暴露（累积矽尘暴露量）通过其终生职业史和工种-接尘矩阵来评估,吸烟情况主要包括吸烟状态和吸烟量。本部分研究主要通过含有时间依赖变量的Cox比例风险模型进行分析,估计累积矽尘暴露量的危险比及其95%可信区间。通过相对超额危险度（the relative excess risk due to interaction, RERI）,归因交互作用百分比（the attributable proportion due to interaction, AP）和协同指数（the synergy index, S）等交互作用指标及其95%可信区间、相乘模型等评估吸烟和矽尘在肺癌死亡危险中的交互作用。本部分研究人群共计44,461人,其中男性工人37,986名,占总人数的84.5%。队列成员平均随访38.4年,共计1,705,223人年,13,597例死亡（其中877例肺癌病例）,共收集了99.12%死亡病例的死因。矽尘暴露工人的平均矽尘暴露时间为19.0年。队列成员中吸烟的比例为61.6%,包括以前吸烟和现在吸烟的工人。Cox比例风险模型结果表明,本研究人群中矽尘暴露工人死于肺癌的危险是非矽尘暴露工人的1.47倍（95% CI,1.25-1.72）,矽尘暴露的危险比在各厂矿有所不同,其中锡矿最高,为1.96（95% CI,1.39-2.76）,瓷厂次之,为1.67（95% CI,1.15-2.42）,铜铁矿最低,1.50（95%CI,1.14-1.94）,并且铜铁矿、锡矿和瓷厂不同矽尘暴露水平与肺癌死亡危险比之间有明显的剂量-反应关系（P<0.05）,而钨矿工人矽尘暴露与肺癌死亡危险无明显关联。矽尘暴露工人若罹患矽肺,可导致其死于肺癌的危险升高74%,铜铁矿、锡矿和瓷厂矽肺状态的肺癌死亡危险比均升高,分别为2.79（95% CI,1.86-4.19）,1.78（95% CI,1.30-2.43）,2.00（95% CI,1.34-2.97）,但是钨矿工人矽肺状态与肺癌死亡危险无明显关联（P>0.05）。整体来看,矽尘暴露和吸烟在肺癌死亡危险中有明显的协同作用（RERI>0,AP>0,S>1）,但未发现有明显的相乘作用（P>0.05）。本部分研究表明矽尘长期暴露可导致肺癌死亡危险升高47%,但各厂矿并不一致,其中锡矿最高,铜铁矿最低,钨矿未见关联。矽尘暴露工人罹患矽肺可导致肺癌死亡危险升高74%。矽尘和吸烟在肺癌危险中有明显的协同作用,但未见显著的相乘作用。综上所述,矽尘长期暴露可导致死亡危险升高,死亡原因主要包括恶性肿瘤（包括肺癌）、传染病（包括呼吸性结核）、心血管疾病（包括肺心病）、呼吸系统疾病和意外伤害死亡等,本研究人群中19.3%的死亡可归因于矽尘暴露。矽尘长期暴露与心血管疾病、呼吸系统疾病和肺癌死亡危险之间有明显的剂量-反应关系,但矽尘与心血管疾病、肺癌的关联在各类型厂矿中有所不同。矽尘暴露和吸烟在致肺癌死亡危险升高过程中有明显的协同作用。

论文目录

• 英文缩写
• 摘要
• Abstract
• 第一部分 矽尘长期暴露人群死因分析
• 1.对象和方法
• 2.结果
• 3.讨论
• 第二部分 矽尘长期暴露与心血管疾病死亡危险的关联研究
• 1.对象和方法
• 2.结果
• 3.讨论
• 第三部分 矽尘长期暴露与肺癌死亡危险的关联研究
• 1.对象和方法
• 2.结果
• 3.讨论
• 结论
• 本研究的创新之处及后续工作
• 致谢
• 参考文献
• 附录一
• 附录二
• 附录三 综述
• 参考文献