论文摘要
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病,临床表现为认知和记忆功能不断恶化,日常生活能力进行性减退,并有各种神经精神症状和行为障碍。迄今为止,全球AD患者可达2900万例,并且患病人数在成指数增加。我国有AD患者500万人,平均每年还有30万人加入这个行列。AD严重威胁着我国老年人的健康,目前已位居老年病死亡原因的第4位,仅次于心、脑血管病和癌症。AD病人脑内有明显的炎性反应和自主免疫反应,尤其是在老年斑周围,有大量被激活的小胶质细胞。激活的小胶质细胞释放出大量的细胞因子,补体,自由基等物质,最终导致细胞功能障碍和死亡。肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factorα, TNFα）是一种非常重要的参与免疫和炎性反应的细胞因子,它主要通过细胞膜上的肿瘤坏死因子受体（TNF receptor, TNFR）而发挥作用。TNFR有两个亚型：TNFR1和TNFR2。根据TNFR存在形式又可分为两类：一类主要与细胞膜结合称为膜受体（membrane TNFR, mTNFR）,另一类是主要存在于体液中,如血浆和脑脊液,称为可溶性TNFR（soluble TNFR, sTNFR）。目前多数学者认为sTNFR是由mTNFR的胞外段经酶切后,被迅速释放至血循环中,经肾脏滤过及重吸收,又受到不同程度的酶修饰而形成。由此可见,体液中sTNFR的含量可部分间接反映其膜受体数量的变化。TNFR1和TNF2都是α-分泌酶肿瘤坏死因子α转化酶（TNF-αconverting enzyme, TACE）的作用底物。TACE除参与sTNFR1和sTNFR2的产生外,还参与TNFα、APP等蛋白的酶切。脑内β淀粉样蛋白（amyloid protein, Aβ）的产生主要源于其前体——淀粉样蛋白前体蛋白（amyloid precursor protein, APP）,它首先在β-淀粉样前体蛋白裂解酶1 （β-site amyloid precursor protein cleavage enzyme 1, BACE1）的酶切作用下释放一个C99短肽,C99再在Y-分泌酶（γ-secretase）的作用下生成Aβ。如果APP在BACE1酶切之前被TACE酶切,就会产生可溶性的sAPPα（the soluble APPα, sAPPα）片段,由于TACE的酶切位点恰好位于Aβ片段的中间,因此APP经TACE酶切后,可以明显降低脑内Aβ的生成。如果TACE的活性增强,脑内Aβ的量会明显降低。已有研究证实激活TNFR1,能够使BACE1的表达增多,并伴有酶活性的增强,脑内Aβ的生成量增多。而且在轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）的病人中观察到脑脊液和血浆中sTNFR的含量是增高的,但是在AD病人的脑脊液和血浆中sTNFR的含量究竟是如何变化的,至今未见报道。为了探讨这一问题,在本实验中,我们采用了酶联免疫吸附试验、酶活性测定等实验方法,检测了AD病人血浆和脑脊液中sTNFR1和sTNFR2的含量,并同时测得了TACE的酶活性的变化,初步探讨了sTNFRs在AD中的改变及其可能的影响机制,为阐明TNFR参与AD的病理过程并可以作为AD的血液学检测指标之一提供有价值的理论和实验依据。实验结果如下：1.AD病人脑脊液和血浆中的sTNFR1的含量增高,与健康对照组相比,差别有统计学意义（P<0.05）。2.AD病人脑脊液和血浆中的sTNFR2的含量增高,与健康对照组相比,差别有统计学意义（P<0.05）。3.AD病人脑脊液和血浆中TACE的酶活性增强,与健康对照组相比,差别有统计学意义（P<0.05）。4.在AD病人与健康对照组的脑脊液中,sTNFR1与sTNFR2的含量具有相关性（rsAD=0.663, rsHC=0.567, P<0.01, A）;在AD病人的血浆中,这两种受体的含量具有相关性（rs=0.526, P<0.001,B）,而在健康对照组血浆中则没有相关性。5.在AD病人与健康对照组的脑脊液中,sTNFR1和sTNFR2的含量与TACE的活性具有相关性（rs1AD=0.541, rs2AD=0.508, rs1HC=0.491, rs2HC=0.557, P< 0.05, A）;然而在血浆中,只有AD病人的sTNFR1与TACE的活性具有相关性（rs=0.385,P<0.01）。上述结果表明,在AD病人血浆和脑脊液中sTNFR1和sTNFR2的含量增高,TACE的酶活性增强,证实了在AD病人中,存在sTNFRs受体水平的改变,其机制可能与TACE的酶活性增强有关,从而为TNFRs参与AD的病理过程,并可以作为AD的血液学检测指标之一提供可靠的实验依据。
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标签：阿尔茨海默病论文; 可溶性肿瘤坏死因子受体论文; 肿瘤坏死因子转化酶论文;