抗耐药菌十四元环大环内酯衍生物的设计、合成与生物活性研究

论文摘要

从二十世纪五十年代大环内酯抗生素上市以来,已有20余种药物用于临床,在抗感染领域发挥着十分重要的作用。大环内酯类抗生素对革兰阳性菌和某些阴性菌、支原体有较强的抗菌活性,且毒副作用比氨基糖苷类、四环素类和多肽类等抗生素低,特别是很少有青霉素类抗生素的严重过敏反应,因此在临床上得到广泛应用。但是,随着抗生素的广泛应用,特别是持续、不当使用,在临床上出现了严重的耐药问题,耐药性产生的直接后果是严重影响临床疗效,甚至导致治疗失败。大环内酯类抗生素能与细菌核糖体50S亚基23S rRNA上的酶催化中心V区的核苷酸作用,抑制细菌蛋白质的合成,从而发挥抗菌作用。而细菌对大环内酯的耐药性有多种机制,主要有:核糖体RNA甲基化修饰;核糖体RNA和核糖体蛋白突变;主动外排等。为了克服细菌的耐药性,使大环内酯类抗生素继续保持抗菌活性,本论文以具有强大抗菌活性的红霉素、甲红霉素为母核,在保留其活性必需基团2′-羟基的基础上,在C-4″位羟基上引入用不同氨基甲酸酯侧链,设计合成了设计了分子形状多样、极性各异的一系列化合物。本论文以红霉素、甲红霉素为起始原料,通过大量的试验设计了一条崭新的合成工艺,并且最终合成了22个全新的4″-O-氨基甲酸酯大环内酯衍生物,它们的侧链分别为不同长度的脂肪烃和末端连接芳杂环的链烃。并通过MS、IR、1HNMR、13CNMR等结构鉴定手段,对化合物的结构做了准确的判断。通过大量的体外抗菌活性试验发现,目标化合物对敏感菌均具有相对较好的活性,特别是对金黄色葡萄球菌ATCC25923敏感菌株,有的化合物抗菌活性甚至高于红霉素和阿奇霉素;大多数目标化合物对M型耐药肺炎链球菌A22072具有较好抗菌活性;而对MLSB型耐药肺炎链球菌B1和混和型耐药肺炎链球菌的活性较差,但是它们的MIC与红霉素、甲红霉素和阿奇霉素相比,有不同程度的改善。因此,当侧链为较小的基团,或含有羟基等可与靶点形成氢键的基团时,其抗敏感菌和耐药菌的活性较好,这可能是由于化合物主要通过氢键与细菌靶点结合,而且当侧链为空间位阻较小的基团时,更容易于靶点牢固的结合。因此,在此基础上,用末端含有胺基、羟基或羰基的小分子胺对大环内酯的C-4″位进行修饰,以便寻找抗菌效果更好,抗菌谱更广,而且适用于临床的新型抗菌药物。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 符号说明
• 第一章 前言
• 1.1 大环内酯类抗生素的作用机制及细菌的耐药机制
• 1.1.1 大环内酯类抗生素的作用机制
• 1.1.2 细菌对大环内酯类抗生素的耐药机制
• 1.1.2.1 核糖体RNA甲基化修饰
• 1.1.2.2 核糖体蛋白变异
• 1.1.2.3 核糖体RNA突变
• 1.1.2.4 主动外排
• 1.1.2.5 酶介导的药物失活
• 1.2 十四元大环内酯类抗生素的结构修饰
• 1.3 小结
• 第二章 目标化合物的设计
• 2.1 先导化合物的优化
• 2.2 构效关系
• 2.3 设计的目标化合物
• 第三章 目标化合物的合成
• 3.1 目标化合物的合成
• 3.1.1 中间体Ⅰ的合成
• 3.1.2 目标化合物1a～1k的制备
• 3.1.3 中间体Ⅱ的合成
• 3.1.4 目标化合物2a～2k的制备
• 第四章 目标化合物的抗菌活性
• 4.1 试验原理
• 4.2 实验材料
• 4.3 实验方法
• 4.4 测定结果
• 4.5 讨论
• 第五章 实验总结与展望
• 5.1 实验总结
• 5.2 展望
• 参考文献
• 致谢
• 附录Ⅰ 目标化合物结构及名称中英文对照
• 1H-NMR和¹³C-NMR图谱'>附录Ⅱ 目标化合物的IR、MS、¹H-NMR和¹³C-NMR图谱
• 研究生期间发表的论文
• 学位论文评阅及答辩情况表